Atezolizumab v kombinaci s imunogenní chemoterapií u pacientek s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu (ALICE)

Kritéria pro zařazení:

1. Metastatický nebo neléčitelný lokálně pokročilý, histologicky dokumentovaný TNBC (negativní pro HER2, ER a PR ). HER2 negativita je definována jako jedna z následujících na základě lokálního laboratorního hodnocení: In situ hybridizace (ISH) neamplifikovaná (poměr HER2 k CEP17 < 2,0 nebo průměrný počet kopií genu HER2 jedné sondy < 4 signály/buňku), nebo IHC 0 nebo IHC 1+ (pokud je k dispozici více než jeden výsledek testu a ne všechny výsledky splňují definici zařazovacího kritéria, měly by být všechny výsledky prodiskutovány s PI, aby se stanovila způsobilost pacienta). ER a PR negativita jsou definovány jako < 1 % a < 10 % buněk exprimujících hormonální receptory pomocí IHC analýzy
2. Adekvátní nově získaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Mezi časovým bodem pro biopsii a vstupem do studie není povolena žádná protinádorová léčba. Pokud pacient podstoupil chemoterapii v metastatickém nastavení, musí být po této terapii získána nová biopsie
3. Měřitelné onemocnění podle iRECIST
4. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
5. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. U pacientů, kteří podstoupili (neo)adjuvantní léčbu antracykliny nebo cyklofosfamidem, je vyžadováno minimálně 12 měsíců od léčby antracykliny nebo cyklofosfamidem do relapsu onemocnění
8. Maximálně jeden předchozí řádek s chemoterapií u metastatického onemocnění
9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
10. Subjekty ve fertilním věku by měly souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně, během období léčby a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. . Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, a nitroděložní tělíska uvolňující hormony (IUD). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
11. Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 3 měsíců po poslední dávce studované terapie
12. Schopný polykat perorálně podávané léky.
13. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v tabulce 1 v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Malignity jiné než rakovina prsu během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže)
2. Pacientům se známou PD-L1 pozitivní TNBC, jak bylo hodnoceno testem Ventana SP142 (IC ≥1 %), a bez předchozí chemoterapie u metastatického onemocnění, by měla být mimo studii nabídnuta standardní léčba nab-paklitaxel/atezolizumab, pokud měl interval bez onemocnění >12 měsíců po předchozí (neo)adjuvantní chemoterapii, pokud pacientka z jiných důvodů neměla dostávat nab-paklitaxel podle vlastních preferencí, dostupnosti léků nebo doporučení ošetřujícího lékaře. Anamnéza progrese u taxanů v neoadjuvantní léčbě nebo závažné vedlejší účinky léčby taxany mohou představovat dostatečný důvod k tomu, aby bylo pacientovi nabídnuto zařazení do studie ALICE, pokud lékař usoudí, že pacient by měl dostávat antracykliny spíše než taxany jako 1. linková terapie pro metastatické onemocnění. Pokud byla testem SP142 hodnocena více než jedna biopsie TNBC na PD-L1 a výsledky se liší, stanovení stavu PD-L1 pacienta bude založeno na nejlepším klinickém úsudku.
3. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před randomizací

4. Známé onemocnění CNS, kromě asymptomatických metastáz CNS, za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Měřitelné onemocnění mimo CNS
   2. Žádné metastázy do mezencefala, mostu mostu, prodloužené míchy nebo míchy
   3. Žádný trvalý požadavek na dexamethason jako terapii onemocnění CNS
   4. Žádné ozáření mozkových lézí během 7 dnů před randomizací
   5. Žádné leptomeningeální onemocnění
   6. Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS. Po léčbě mohou být tito pacienti způsobilí, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria
5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni
6. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před randomizací. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před randomizací
7. Ionizovaný vápník > 1,2 x UNL. Použití bisfosfonátů je povoleno
8. Těhotné nebo kojící
9. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly)
10. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem
11. Závažná infekce během 14 dnů před randomizací vyžadující hospitalizaci
12. Dostávali perorální nebo IV antibiotika během 1 týdne před cyklem 1, dnem 1. Pacienti, kteří dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (např. k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo k extrakci zubů), jsou způsobilí
13. Velký chirurgický výkon během 14 dnů před randomizací nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku. Umístění centrálního žilního přístupového katétru (katétrů) není považováno za velký chirurgický zákrok, a proto je povoleno
14. Anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
15. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
16. Známá přecitlivělost na doxorubicin nebo cyklofosfamid nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku

17. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. bez psoriatické artritidy) jsou povoleni za předpokladu, že splňují všechny následující podmínky:

    1. Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla.
    2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
    3. Žádné akutní exacerbace základního stavu za posledních 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy)
18. Podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk nebo pevných orgánů
19. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
20. Pozitivní test na HIV
21. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovaná jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
22. Aktivní tuberkulóza
23. V současné době podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo používal hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
24. Přijatá léčba modulátory imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1
25. Přijatá léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před randomizací

26. Přijatá léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před randomizací nebo předpokládanou potřebou systémové imunosupresivní léky během studie

    1. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
    2. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčení steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI
    3. Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např.
27. Přijatá protirakovinná terapie (lékařská činidla nebo ozařování) během 1 týdne před cyklem studie 1, den 1.
28. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele
29. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci a požadavky studie
30. Jakýkoli důvod, proč by se podle názoru zkoušejícího pacient neměl zúčastnit. To zahrnuje pečlivé zhodnocení toho, zda je u jednotlivého pacienta výhodnější standardní terapie před studovanou terapií.