Atezolizumab combinato con chemioterapia immunogenica in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (ALICE)

Criterio di inclusione:

1. Localmente avanzato metastatico o incurabile, TNBC documentato istologicamente (negativo per HER2, ER e PR). La negatività HER2 è definita come uno dei seguenti dalla valutazione del laboratorio locale: ibridazione in situ (ISH) non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a singola sonda < 4 segnali/cellula), o IHC 0 o IHC 1+ (se è disponibile più di un risultato del test e non tutti i risultati soddisfano la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il PI per stabilire l'idoneità del paziente). La negatività ER e PR sono definite come <1% e <10%, rispettivamente, di cellule che esprimono recettori ormonali tramite analisi IHC
2. Adeguata biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Non è consentito alcun trattamento antitumorale tra il momento della biopsia e l'ingresso nello studio. Se un paziente è stato sottoposto a chemioterapia in ambito metastatico, dopo questa terapia deve essere ottenuta una nuova biopsia
3. Malattia misurabile secondo iRECIST
4. Modulo di consenso informato firmato
5. Donne o uomini di età ≥ 18 anni
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento (neo)adiuvante con antracicline o ciclofosfamide, è richiesto un minimo di 12 mesi dal trattamento con antracicline o ciclofosfamide fino alla recidiva della malattia
8. Un massimo di una linea precedente con chemioterapia nel setting metastatico
9. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio . Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione e dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni (IUD). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio
12. In grado di ingoiare farmaci somministrati per via orale.
13. Adeguata funzione dell'organo come definito nella Tabella 1 nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni diversi dal carcinoma mammario nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose)
2. Ai pazienti con TNBC positivo noto per PD-L1, come valutato dal test Ventana SP142 (IC ≥1%), e nessuna chemioterapia precedente nel setting metastatico, deve essere offerta la terapia standard con nab-paclitaxel/atezolizumab al di fuori dello studio, se ha avuto un intervallo libero da malattia >12 mesi dopo una precedente chemioterapia (neo)adiuvante, a meno che il paziente per altri motivi non debba ricevere nab-paclitaxel, in base alle proprie preferenze, alla disponibilità del farmaco o alle raccomandazioni del medico curante. Una storia di progressione sui taxani nel contesto neoadiuvante, o gravi effetti collaterali della terapia con taxani, possono rappresentare una ragione sufficiente per offrire al paziente l'inclusione nello studio ALICE, se il medico ritiene che il paziente dovrebbe ricevere antracicline piuttosto che taxani come 1° terapia di linea per la malattia metastatica. Se più di una biopsia TNBC è stata valutata per PD-L1 mediante il test SP142 e i risultati differiscono, la determinazione dello stato PD-L1 del paziente sarà basata sul miglior giudizio clinico.
3. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione

4. Malattia nota del SNC, ad eccezione delle metastasi asintomatiche del SNC, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. Malattia misurabile al di fuori del SNC
   2. Nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo allungato o al midollo spinale
   3. Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
   4. Nessuna radiazione delle lesioni cerebrali nei 7 giorni precedenti la randomizzazione
   5. Nessuna malattia leptomeningea
   6. I pazienti con metastasi sintomatiche del SNC devono ricevere radioterapia e/o chirurgia per le metastasi del SNC. Dopo il trattamento, questi pazienti possono essere ammissibili, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti
5. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
6. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della randomizzazione. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita probabilmente causerebbe deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima della randomizzazione
7. Calcio ionizzato > 1,2 x UNL. È consentito l'uso di bifosfonati
8. Incinta o allattamento
9. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
10. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
11. Infezione grave entro 14 giorni prima della randomizzazione, che richiede il ricovero in ospedale
12. Ricevuti antibiotici per via orale o EV entro 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1. I pazienti sottoposti a profilassi antibiotica di routine (ad es. per prevenire l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva o per l'estrazione dentale) sono idonei
13. Procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio diversa dalla diagnosi. Il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito
14. Una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione
15. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
16. Ipersensibilità nota alla doxorubicina o alla ciclofosfamide o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti

17. Una storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad es. senza artrite psoriasica) sono ammessi a condizione che soddisfino tutte le seguenti condizioni:

    1. L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea.
    2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    3. Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede PUVA [psoralene più radiazione ultravioletta A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali)
18. Sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
19. Una storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite) polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
20. Un test positivo per l'HIV
21. Epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
22. Tubercolosi attiva
23. Attualmente in terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
24. Trattamento ricevuto con modulatori del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1
25. Ricevuto trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della randomizzazione

26. Ricevuto trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima della randomizzazione o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio

    1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio
    2. I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni basali e successive del tumore eseguite mediante risonanza magnetica
    3. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
27. Ricevuta terapia antitumorale (agenti medici o radiazioni) entro 1 settimana prima dello studio Ciclo 1, Giorno 1.
28. Una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere dell'investigatore curante
29. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione e i requisiti del processo
30. Qualsiasi motivo per cui, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non dovrebbe partecipare. Ciò include un'attenta valutazione del fatto che la terapia standard sia preferibile alla terapia in studio, per il singolo paziente.