Atezolizumab in Kombination mit immunogener Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (ALICE)

Einschlusskriterien:

1. Metastasiertes oder unheilbares lokal fortgeschrittenes, histologisch dokumentiertes TNBC (negativ für HER2, ER und PR). HER2-Negativität wird durch lokale Laborbeurteilung wie folgt definiert: In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche HER2-Genkopienzahl einer einzelnen Sonde < 4 Signale/Zelle) oder IHC 0 oder IHC 1+ (wenn mehr als ein Testergebnis verfügbar ist und nicht alle Ergebnisse die Definition des Einschlusskriteriums erfüllen, sollten alle Ergebnisse mit dem PI besprochen werden, um die Eignung des Patienten festzustellen). ER- und PR-Negativität sind definiert als < 1 % bzw. < 10 % der Zellen, die mittels IHC-Analyse Hormonrezeptoren exprimieren
2. Angemessene neu gewonnene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion. Zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und dem Studieneintritt ist keine Antitumorbehandlung erlaubt. Wenn ein Patient im metastasierten Setting eine Chemotherapie erhalten hat, muss nach dieser Therapie eine neue Biopsie entnommen werden
3. Messbare Erkrankung nach iRECIST
4. Unterschriebene Einverständniserklärung
5. Frauen oder Männer im Alter von ≥ 18 Jahren
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Bei Patienten, die eine (neo-)adjuvante Behandlung mit Anthrazyklinen oder Cyclophosphamid erhalten haben, sind mindestens 12 Monate von der Behandlung mit Anthrazyklinen oder Cyclophosphamid bis zum Rückfall der Krankheit erforderlich
8. Maximal eine vorherige Linie mit Chemotherapie im metastasierten Setting
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie . Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, und hormonfreisetzende Intrauterinpessare (IUPs). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
11. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
12. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken.
13. Angemessene Organfunktion wie in Tabelle 1 im Protokoll definiert.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom)
2. Patienten mit bekanntem PD-L1-positivem TNBC, wie mit dem Ventana SP142-Test (IC ≥ 1 %) beurteilt, und ohne vorangegangene Chemotherapie im metastasierten Setting sollte außerhalb der Studie eine Standardtherapie mit nab-Paclitaxel/Atezolizumab angeboten werden, falls dies der Fall ist hatte ein krankheitsfreies Intervall von > 12 Monaten nach vorheriger (neo)adjuvanter Chemotherapie, es sei denn, der Patient sollte aus anderen Gründen nab-Paclitaxel nicht erhalten, gemäß eigenen Präferenzen, Arzneimittelverfügbarkeit oder Empfehlungen des behandelnden Arztes. Eine Krankheitsprogression unter Taxanen in der neoadjuvanten Therapie oder schwere Nebenwirkungen der Taxantherapie können einen ausreichenden Grund darstellen, dem Patienten die Aufnahme in die ALICE-Studie anzubieten, wenn der Arzt der Meinung ist, dass der Patient zuerst Anthrazykline statt Taxane erhalten sollte Linientherapie bei Metastasen. Wenn mehr als eine TNBC-Biopsie mit dem SP142-Assay auf PD-L1 untersucht wurde und die Ergebnisse unterschiedlich sind, basiert die Bestimmung des PD-L1-Status des Patienten auf bester klinischer Beurteilung.
3. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war

4. Bekannte ZNS-Erkrankung, außer bei asymptomatischen ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
   2. Keine Metastasen in Mesencephalon, Pons, Medulla oblongata oder Rückenmark
   3. Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen
   4. Keine Bestrahlung von Hirnläsionen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung
   5. Keine leptomeningeale Erkrankung
   6. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen müssen eine Strahlentherapie und/oder einen chirurgischen Eingriff wegen ZNS-Metastasen erhalten. Nach der Behandlung können diese Patienten in Frage kommen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt
6. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
7. Ionisiertes Calcium > 1,2 x UNL. Die Verwendung von Bisphosphonaten ist erlaubt
8. Schwanger oder stillend
9. Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom)
10. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
11. Schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
12. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder zur Zahnextraktion), sind förderfähig
13. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose. Die Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher erlaubt
14. Eine Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
15. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile

17. Eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) sind zugelassen, sofern sie alle folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken.
    2. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
    3. Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide erforderlich)
18. Unterzog sich einer allogenen Stammzell- oder soliden Organtransplantation
19. Eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
20. Ein positiver HIV-Test
21. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
22. Aktive Tuberkulose
23. Erhält derzeit eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
24. Erhaltene Behandlung mit Immun-Checkpoint-Modulatoren, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper
25. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung

26. Erhaltene Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung oder erwarteter Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden
    2. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden
    3. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt
27. Erhaltene Krebstherapie (Medikamente oder Bestrahlung) innerhalb von 1 Woche vor Studienzyklus 1, Tag 1.
28. Eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Prüfarztes
29. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit und die Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
30. Jeder Grund, warum der Patient nach Meinung des Prüfarztes nicht teilnehmen sollte. Dazu gehört eine sorgfältige Abwägung, ob die Standardtherapie für den einzelnen Patienten der Studientherapie vorzuziehen ist.