AZD5153 u pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně lymfomů

Kritéria pro zařazení pro všechny pacienty:

1. Pacient musí být schopen porozumět povaze studie a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků nebo analýzou specifických pro studii.
2. Pacienti by měli mít schopnost a ochotu podřídit se studii a následným postupům.
3. Pacienti musí mít solidní nádor, který je refrakterní nebo netolerující existující terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos pro jejich klinický stav.
4. Věk ≥ 18

5. Přiměřená funkce orgánů, určená:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l
   • Krevní destičky ≥ 100 X 10^9/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 x ULN s postižením jater
   • Kreatinin 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN
6. Normotenzní nebo dobře kontrolovaný krevní tlak (BP) (
7. Stav výkonu ECOG 0-1
8. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
9. Ejekční frakce (EF) > 50 %
10. Pacienti musí mít schopnost polykat a uchovávat perorální léky
11. Toxicita z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 vymizela s výjimkou alopecie. Vhodné jsou pacienti s neuropatií stupně ≤ 2.

12. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, během své účasti v této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby olaparibem a/nebo AZD5153. Partnerky mužských pacientů ve fertilním věku musí používat alespoň jednu ze dvou forem přijatelné antikoncepce.

    • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se během své účasti ve studii a do 6 měsíců po poslední léčbě olaparibem a/nebo AZD5153 zdrží darování spermatu.
    • Mužští pacienti budou informováni o účincích léku na jejich plodnost a užitečnosti zmrazení jejich vzorků spermatu před zahájením studie, pokud si přejí zplodit děti během léčby AZD5153 nebo během 6 měsíců po ukončení léčby AZD5153.

13. Pacientky musí používat dvě vysoce účinná antikoncepční opatření. Všechny metody antikoncepce (s výjimkou úplné abstinence) by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu mužským sexuálním partnerem k pohlavnímu styku. Pacientky nesmějí kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít prokázanou neplodnost splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauzální ženy jsou definovány jako starší 50 let a amenorey po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.

Další kritéria pro zařazení specifická pro eskalaci monoterapie:

1. Pacienti s histologickým nebo cytologickým potvrzením maligního solidního nádoru (lokálně pokročilého nebo metastazujícího) nebo lymfomu (jakákoli histologie), který je refrakterní na standardní léčbu nebo pro který neexistuje žádná standardní léčba.

   - Pacienti se zhoubným solidním nádorem musí mít alespoň 1 lézi, kterou lze přesně změřit na začátku pomocí počítačové tomografie (CT) podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) a je vhodný pro opakované měření.

2. Pacienti s lymfomem musí mít zdokumentovanou analýzu infiltrace kostní dřeně z biopsie provedenou < 3 měsíce od zařazení, nebo musí být schopni podstoupit novou biopsii kostní dřeně, pokud byl takový postup proveden > 3 měsíce před zařazením.

   - Pacienti s lymfomem musí mít alespoň 1 lézi, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo CT a pozitronové emisní tomografie (PET) podle Chesonových kritérií (Cheson et al 2007 a je vhodná pro opakované hodnocení.

3. Pacient musí souhlasit s odběrem bloků nebo sklíček z archivních diagnostických histologických vzorků (FFPE) fixovaných v parafínu, nebo bude přijata čerstvá biopsie před léčbou.

Další kritéria pro zařazení specifická pro expanzi MTD v monoterapii a eskalaci kombinované dávky olaparibu:

1. Pacienti s následujícími histologickými nálezy, kteří mají alespoň 1 lézi, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT vyšetření podle kritérií RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) a je vhodná pro opakované hodnocení:

   1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená platina-rezistentní NEBO platina-refrakterní HGSO, vejcovod nebo primární peritoneální karcinom v relapsu. Onemocnění rezistentní na platinu je definováno progresí během 6 měsíců po posledním podávaném režimu na bázi platiny. Onemocnění refrakterní na platinu je definováno nedostatkem alespoň částečné odpovědi na režimy obsahující platinu.
   2. Triple-negativní rakovina prsu (TNBC), která je refrakterní na standardní terapii nebo pro kterou žádná standardní terapie neexistuje
   3. Refrakterní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCPRC)
   4. Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) s progresí při standardní léčbě
2. Pacientům bude povolena studie bez ohledu na jejich mutační stav BRCA. Pokud byli pacienti testováni jako součást standardní péče, musí být shromážděny informace o jejich mutačním stavu BRCA nebo jiném mutačním stavu genu HRD.
3. Předchozí odpověď na olaparib nebo jinou PARPi není vyžadována
4. Pacienti musí mít alespoň 1 místo onemocnění, které lze při screeningu provést biopsií, a musí být kandidátem na biopsii nádoru. Pacienti musí být ochotni podstoupit během screeningu novou biopsii nádoru. Biopsie nádoru při léčbě bude povinná v části této studie s eskalací dávky olaparibu a volitelná od souhlasných pacientů v rozšíření monoterapie při MTD.
5. Pro část této studie s kombinací s olaparibem musí mít pacienti při vstupu do studie hemoglobin ≥10 g/dl.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli léčeni poslední chemoterapií, radioterapií, hormonální terapií, imunoterapií nebo hodnocenými léky během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od zařazení do studie.
2. Minimální vymývací období pro předchozí terapii PARPi je alespoň 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, nebo do úplného zotavení toxicity z předchozí terapie PARPi.
3. Pacient dostal více než 5 předchozích linií léčby pokročilého solidního nádoru (včetně rakoviny HGSO, TNBC, mCRPC nebo PDAC). Pacienti s lymfomem se budou moci přihlásit bez omezení počtu předchozích terapií, pokud jinak splňují kritéria způsobilosti.
4. Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) ≤ 21 dnů od začátku zařazení nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění implantovatelného portu a katétru není nutné žádné čekání.
5. Pacient není schopen polykat perorální léky nebo má gastrointestinální poruchu (např. malabsorpci), která by ohrozila střevní absorpci AZD5153 a olaparibu.

6. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory/induktory CYP3A4/5 nebo substráty citlivé na CYP3A4/5 nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem, které nelze vysadit 2 týdny před prvním den dávkování a pozastavena v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce AZD5153 a/nebo olaparibu.
   • Léky, které jsou citlivými substráty přenašečů P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2K.
   • Po celou dobu studie nejsou povoleny bylinné přípravky/léky. Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 14 dní před první dávkou AZD5153 a/nebo olaparibu.
   • Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo vyvolávají Torsades de Pointes.
7. Refrakterní nauzea a zvracení, předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci studovaného léku, a chronické gastrointestinální onemocnění včetně aktivního nebo dříve zdokumentovaného zánětlivého onemocnění střev.
8. Pacient má v anamnéze tuberkulózu.
9. Pacienti dostávající živou atenuovanou vakcínu ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku.
10. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
11. Diagnóza MDS nebo sekundární AML (pouze pro eskalaci kombinované dávky olaparibu)
12. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné komorbidity, která činí pacienta nevhodným pro účast na studium. Screening na chronické stavy není nutný.

13. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) >450 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG).
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně.
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let.
14. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD5153 a/nebo olaparib nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD5153 a/nebo olaparib.
15. Pacienti s non-Hodgkinským lymfomem (NHL) s vysokým rizikem rozvoje syndromu z rozpadu nádoru nejsou vhodní pro část této studie s eskalací dávky v monoterapii.
16. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
17. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.