AZD5153 u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym chłoniakami

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów:

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć charakter badania i przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, pobieraniem próbek lub analizami.
2. Pacjenci powinni mieć możliwość i chęć przestrzegania procedur badania i obserwacji.
3. Pacjenci muszą mieć guz lity, który jest oporny lub nie toleruje istniejących terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne w ich stanie klinicznym.
4. Wiek ≥ 18 lat

5. Odpowiednia funkcja narządów, określona przez:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l
   • Płytki krwi ≥ 100 X 10^9/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x GGN
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
   • AlAT i AspAT ≤ 2,5 x GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤ 5 x GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby
   • kreatynina 50 ml/min (zmierzona lub obliczona za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
6. Normotensyjne lub dobrze kontrolowane ciśnienie krwi (BP) (
7. Stan wydajności ECOG 0-1
8. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
9. Frakcja wyrzutowa (EF) > 50%
10. Pacjenci muszą mieć zdolność połykania i zatrzymywania leków doustnych
11. Ustąpiły toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1 wg CTCAE, z wyjątkiem łysienia. Kwalifikują się pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2.

12. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić chęć stosowania dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej metody antykoncepcji, podczas udziału w tym badaniu i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanego olaparybem i/lub AZD5153. Partnerki w wieku rozrodczym pacjentów płci męskiej muszą stosować co najmniej jedną z dwóch dopuszczalnych form antykoncepcji.

    • Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w trakcie udziału w badaniu i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu olaparybem i/lub AZD5153.
    • Pacjenci płci męskiej zostaną poinformowani o wpływie leku na ich płodność oraz o przydatności zamrożenia próbek nasienia przed rozpoczęciem badania, jeśli chcą spłodzić dzieci podczas przyjmowania AZD5153 lub w ciągu 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania AZD5153.

13. Pacjentki muszą stosować dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Wszystkie metody antykoncepcji (z wyjątkiem całkowitej abstynencji) powinny być stosowane w połączeniu z użyciem prezerwatywy przez partnera seksualnego podczas stosunku płciowego. Pacjentki nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

    • Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 50 lat i niemiesiączkowe przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla zwiększania dawki w monoterapii:

1. Pacjenci z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem złośliwego guza litego (miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami) lub chłoniaka (dowolna histologia), który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie.

   - Pacjenci ze złośliwym guzem litym muszą mieć co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1 (Eisenhauer i wsp. 2009) oraz nadaje się do wielokrotnego pomiaru.

2. Chorzy na chłoniaka muszą mieć udokumentowaną analizę nacieku szpiku kostnego z biopsji wykonanej < 3 miesiące przed włączeniem lub być zdolni do poddania się ponownej biopsji szpiku kostnego, jeśli taka procedura została wykonana > 3 miesiące przed włączeniem.

   - Pacjenci z chłoniakiem muszą mieć co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) zgodnie z kryteriami Chesona (Cheson i wsp. 2007) i która nadaje się do powtórnej oceny.

3. Pacjent musi wyrazić zgodę na pobranie bloczków lub preparatów utrwalonych w formalinie, zatopionych w parafinie (FFPE) z archiwalnych diagnostycznych próbek histologicznych, w przeciwnym razie zostanie zaakceptowana świeża biopsja przed leczeniem.

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla rozszerzenia monoterapii MTD i eskalacji dawki złożonej olaparybu:

1. Pacjenci z następującymi histologiami, u których występuje co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (Eisenhauer i wsp. 2009) i kwalifikują się do ponownej oceny:

   1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie platynooporny LUB platynooporny rak HGSO, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej w warunkach nawrotu. Chorobę platynooporną definiuje się jako progresję w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu schematu opartego na platynie. Choroba oporna na platynę jest definiowana jako brak przynajmniej częściowej odpowiedzi podczas stosowania schematów zawierających platynę.
   2. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), który jest oporny na standardową terapię lub dla którego nie istnieje standardowa terapia
   3. Oporny na leczenie przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację (mCPRC)
   4. Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) z progresją przy standardowym leczeniu
2. Pacjenci zostaną dopuszczeni do badania niezależnie od statusu mutacji BRCA. Informacje o statusie mutacji BRCA lub innym statusie mutacji genu HRD muszą być gromadzone, jeśli pacjenci byli badani w ramach standardowej opieki.
3. Wcześniejsza odpowiedź na olaparyb lub inny PARPi nie jest wymagana
4. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 miejsce choroby nadające się do biopsji podczas badania przesiewowego i muszą być kandydatami do biopsji guza. Pacjenci muszą być gotowi poddać się nowej biopsji guza podczas badania przesiewowego. Biopsja guza w trakcie leczenia będzie obowiązkowa w części tego badania dotyczącej zwiększania dawki złożonej olaparybu i opcjonalna u pacjentów, którzy wyrażą na to zgodę, w rozszerzeniu monoterapii w MTD.
5. W przypadku części tego badania dotyczącej leczenia skojarzonego olaparybem wymagane jest, aby w chwili włączenia do badania pacjenci mieli stężenie hemoglobiny ≥10 g/dl.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli leczeni ostatnią chemioterapią, radioterapią, terapią hormonalną, immunoterapią lub lekami eksperymentalnymi w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) od włączenia.
2. Minimalny okres wypłukiwania poprzedniej terapii PARPi wynosi co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub do całkowitego ustąpienia toksyczności po poprzedniej terapii PARPi.
3. Pacjent otrzymał wcześniej ponad 5 linii leczenia zaawansowanego guza litego (w tym raka HGSO, TNBC, mCRPC lub PDAC). Pacjenci z chłoniakiem będą mogli się zapisać bez ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej terapii, jeśli poza tym spełniają kryteria kwalifikacyjne.
4. Duża operacja (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤ 21 dni od rozpoczęcia rekrutacji lub drobne operacje ≤ 7 dni. Po wszczepieniu portu i umieszczeniu cewnika nie trzeba czekać.
5. Pacjent nie jest w stanie połykać leków doustnych lub ma zaburzenie żołądkowo-jelitowe (np. zespół złego wchłaniania), które mogłoby zagrozić wchłanianiu jelitowemu AZD5153 i olaparybu.

6. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami/induktorami substratów wrażliwych na CYP3A4/5 lub CYP3A4/5 lub substratów o wąskim zakresie terapeutycznym, których nie można odstawić 2 tygodnie przed pierwszym dniu dawkowania i wstrzymywana przez cały czas trwania badania do 2 tygodni po ostatniej dawce AZD5153 i/lub olaparybu.
   • Leki będące wrażliwymi substratami transporterów P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.
   • Preparaty/leki ziołowe nie są dozwolone przez cały czas trwania badania. Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron, johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 14 dni przed podaniem pierwszej dawki AZD5153 i/lub olaparybu.
   • Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują Torsades de Pointes.
7. Nudności i wymioty oporne na leczenie, wcześniejsza znacząca resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie badanego leku i przewlekła choroba przewodu pokarmowego, w tym czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit.
8. Pacjent ma historię gruźlicy.
9. Pacjenci otrzymujący żywą atenuowaną szczepionkę ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Rozpoznanie MDS lub wtórnej AML (tylko w przypadku zwiększania dawki złożonej olaparybu)
12. W ocenie Badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, czynnej skazy krwotocznej lub czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub innych chorób współistniejących, które czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badania. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

13. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) >450 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG).
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat.
14. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD5153 i (lub) olaparybu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD5153 i (lub) olaparybu.
15. Pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza nie kwalifikują się do części tego badania dotyczącej zwiększania dawki w monoterapii.
16. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
17. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.