AZD5153 hos patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer, herunder lymfomer

Inklusionskriterier for alle patienter:

1. Patienten skal være i stand til at forstå undersøgelsens art og give et underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser.
2. Patienter bør have evnen og viljen til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.
3. Patienter skal have en solid tumor, der er refraktær over for eller intolerant over for eksisterende behandlinger, der vides at give kliniske fordele for deres kliniske tilstand.
4. Alder ≥ 18

5. Tilstrækkelig organfunktion, bestemt af:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Blodplader ≥ 100 X 10^9/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x ULN med leverpåvirkning
   • Kreatinin 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN
6. Normotensivt eller velkontrolleret blodtryk (BP) (
7. ECOG-ydelsesstatus på 0-1
8. Forventet levetid ≥ 3 måneder
9. Ejektionsfraktion (EF) > 50 %
10. Patienter skal have evnen til at sluge og beholde oral medicin
11. Toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 er forsvundet med undtagelse af alopeci. Patienter med grad ≤ 2 neuropati er kvalificerede.

12. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i denne undersøgelse og i 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling med olaparib og/eller AZD5153. Mandlige patienters kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge mindst én af de to former for acceptabel prævention.

    • Mandlige patienter skal acceptere at afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og indtil 6 måneder efter den sidste behandling med olaparib og/eller AZD5153.
    • Mandlige patienter vil blive rådgivet om virkningen af ​​lægemidlet på deres fertilitet og nytten af ​​at fryse deres sædprøver før starten af ​​undersøgelsen, hvis de ønsker at blive far til børn, mens de er på AZD5153 eller i løbet af de 6 måneder efter, at de er stoppet med AZD5153.

13. Kvindelige patienter skal bruge to yderst effektive præventionsmidler. Alle præventionsmetoder (med undtagelse af total afholdenhed) bør anvendes i kombination med en mandlig seksualpartners brug af kondom til samleje. Kvindelige patienter må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

    • Postmenopausale kvinder defineret som ældre end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Yderligere inklusionskriterier, der er specifikke for dosiseskalering af monoterapi:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftelse af en ondartet solid tumor (lokalt fremskreden eller metastatisk) eller lymfom (enhver histologi), som er refraktær over for standardbehandling(er), eller for hvilke der ikke findes standardterapi(er).

   - Patienter med en ondartet solid tumor skal have mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) scanning i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier (Eisenhauer et al. 2009) og er velegnet til gentagen måling.

2. Patienter med lymfom skal have dokumenteret analyse af knoglemarvsinfiltration fra biopsi udført < 3 måneder efter indskrivning, eller være i stand til at gennemgå en ny knoglemarvsbiopsi, hvis en sådan procedure er udført > 3 måneder før indskrivning.

   - Patienter med lymfom skal have mindst 1 læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller CT og positronemissionstomografi (PET) i henhold til Cheson-kriterierne (Cheson et al 2007 og er velegnet til gentagen vurdering.

3. Patienten skal acceptere indsamlingen af ​​formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke eller objektglas fra arkivdiagnostiske histologiske prøver, ellers vil en frisk førbehandlingsbiopsi blive accepteret.

Yderligere inklusionskriterier, der er specifikke for MTD-monoterapiudvidelse og olaparib-kombinationsdosiseskalering:

1. Patienter med følgende histologier, der har mindst 1 læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT-scanning i henhold til RECIST v1.1 kriterier (Eisenhauer et al. 2009) og er egnet til gentagen vurdering:

   1. Histologisk eller cytologisk bekræftet platin-resistent ELLER platin-refraktær HGSO, æggeleder eller primær peritoneal cancer i recidiverende omgivelser. Platin-resistent sygdom er defineret ved progression inden for 6 måneder efter det sidst administrerede platin-baserede regime. Platin-refraktær sygdom er defineret ved mangel på mindst et delvist respons under behandling med platinholdige regimer.
   2. Triple-negativ brystkræft (TNBC), der er modstandsdygtig over for standardbehandling(er), eller som der ikke findes standardbehandling(er) for
   3. Refraktær metastatisk kastrat-resistent prostatacancer (mCPRC)
   4. Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) med progression på standardbehandling
2. Patienter vil få lov til at studere uanset deres BRCA-mutationsstatus. Oplysninger om deres BRCA-mutationsstatus eller anden HRD-genmutationsstatus skal indsamles, hvis patienter er blevet testet som en del af deres standardbehandling.
3. Tidligere respons på olaparib eller anden PARPi er ikke påkrævet
4. Patienter skal have mindst 1 sygdomssted, der kan biopsi ved screening, og skal være kandidat til tumorbiopsi. Patienter skal være villige til at gennemgå en ny tumorbiopsi under screeningen. En tumorbiopsi under behandling vil være obligatorisk i olaparib-kombinationsdosiseskaleringsdelen af ​​denne undersøgelse og valgfri fra samtykkende patienter i monoterapiudvidelsen ved MTD.
5. For olaparib-kombinationsdelen af ​​denne undersøgelse skal patienter have hæmoglobin ≥10 g/dL ved undersøgelsens start.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der er blevet behandlet med seneste kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller forsøgsmedicin inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra indskrivning.
2. Minimum udvaskningsperiode for tidligere PARPi-behandling er mindst 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er den korteste, eller indtil toksiciteten fra tidligere PARPi-behandling er fuldstændig restitueret.
3. Patienten modtog mere end 5 tidligere behandlingslinjer for en fremskreden solid tumor (inklusive HGSO-cancer, TNBC, mCRPC eller PDAC). Patienter med lymfom vil kunne tilmeldes uden begrænsning i antallet af tidligere modtagne behandlinger, hvis de ellers opfylder berettigelseskriterierne.
4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤ 21 dage fra begyndelsen af ​​indskrivning eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage. Det er ikke nødvendigt at vente efter implanterbar port og kateterplacering.
5. Patienten er ude af stand til at sluge oral medicin eller har en mave-tarmlidelse (f.eks. malabsorption), som ville bringe absorptionen af ​​AZD5153 og olaparib i tarmen i fare.

6. Behandling med et af følgende:

   • Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være stærke eller moderate hæmmere/inducere af CYP3A4/5 eller CYP3A4/5 følsomme substrater eller substrater med et snævert terapeutisk område, som ikke kan seponeres 2 uger før den første doseringsdag og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af AZD5153 og/eller olaparib.
   • Lægemidler, der er følsomme substrater for transportørerne P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 og MATE2K.
   • Naturlægemidler/medicin er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 14 dage før den første dosis af AZD5153 og/eller olaparib.
   • Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
7. Refraktær kvalme og opkastning, tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet og kronisk gastrointestinal sygdom, inklusive aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom.
8. Patienten har en historie med tuberkulose.
9. Patienter, der får en levende svækket vaccine ≤28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af studiebehandling.
11. En diagnose af MDS eller sekundær AML (kun for olaparib-kombinationsdosiseskalering)
12. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C, human immundefektvirus (HIV) eller anden komorbiditet, der gør patienten uegnet til at deltage i Studiet. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

13. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) >450 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er).
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok.
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år.
14. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD5153 og/eller olaparib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD5153 og/eller olaparib.
15. Patienter med non-Hodgkin-lymfom (NHL) med høj risiko for at udvikle tumorlysesyndrom er ikke kvalificerede til monoterapi-dosiseskaleringsdelen af ​​denne undersøgelse.
16. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
17. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.