Studie fáze I/II k vyhodnocení bezpečnosti buněčné imunoterapie s použitím autologních T buněk navržených tak, aby exprimovaly CD20-specifický chimérický antigenní receptor pro pacienty s relapsem nebo refrakterními B buněčnými non-Hodgkinovými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít B-buněčný non-Hodgkinův lymfom nebo chronickou lymfocytární leukémii/lymfom z malých lymfocytů. Mezi způsobilé podtypy lymfomu patří (mimo jiné): lymfom z plášťových buněk, folikulární, lymfoplazmocytární, marginální zóna, transformovaný indolentní lymfom z B buněk (včetně transformované chronické lymfoidní leukémie [CLL]) nebo difúzní lymfom z velkých B buněk, který relaboval po reakci na alespoň jeden předchozí terapeutický režim nebo je refrakterní na předchozí terapii; pacienti s lymfomem z plášťových buněk museli být již dříve léčeni inhibitorem Bruton tyrozinkinázy (BTK) a měli buď progresi onemocnění, nesnášenlivost nebo expozici léku po dobu alespoň 3 měsíců; pacienti s CLL/SLL jsou způsobilí, pokud měli progresi onemocnění nebo nesnášenlivost vůči BTKis a/nebo inhibitorům BCL-2; také se vyžaduje, aby byli léčeni jiným přípravkem po dobu alespoň 3 měsíců (tj. pacienti s progresí/nesnášenlivostí BTKi musí být léčeni inhibitorem BCL-2 po dobu alespoň 3 měsíců a pacienti s progresí/nesnášenlivostí inhibitoru BCL-2 potřebují alespoň 3 měsíce expozice BTKi); pacienti s de novo difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  • Biopsií ověřené refrakterní onemocnění po režimu první linie obsahující jak antracyklin, tak rituximab nebo jinou anti-CD20 protilátku (tj. "primárně refrakterní"), kdy se jakékoli onemocnění opakující se do 6 měsíců po dokončení režimu považuje za refrakterní

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alespoň jednom z následujících případů:

    • Alespoň 2 linie terapie (včetně alespoň jedné s antracyklinem a protilátkou proti CD20)
    • Autologní transplantace kmenových buněk
    • Alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti musí být starší 18 let, jakéhokoli pohlaví, rasy nebo etnického původu
• Pacienti musí být schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Těhotenský test s negativním sérem během 2 týdnů před zařazením do studie u žen ve fertilním věku, definovaných jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo které neměly menstruaci po dobu alespoň 1 roku
• Plodní pacienti mužského i ženského pohlaví musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce před, během a alespoň 4 měsíce po infuzi CAR T buněk
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 %
• Potvrzení diagnózy interním patologickým přezkumem úvodní nebo následné biopsie nebo jiného patologického materiálu ve Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Důkaz exprese CD20 imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií na vzorku nádoru získaném biopsií provedenou screeningem; pokud je exprese CD20 ve screeningové biopsii nádoru nejasná nebo ji nebylo možné z technických důvodů posoudit, lze ke splnění tohoto požadavku použít expresi CD20 na souběžném vzorku nádoru (jako je biopsie dřeně nebo cirkulující nádorové buňky).
• Sérový kreatinin =< 2,5
• Celkový bilirubin =< 3,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 5 x horní hranice normy
• Adekvátní plicní funkce, definovaná jako =< dušnost 1. stupně a nasycený kyslík (SaO2) >= 92 % na vzduchu v místnosti; pokud se testy plicních funkcí (PFT) provádějí na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře, pacienti s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) >= 50 % předpokládané hodnoty a schopností difuze oxidu uhelnatého (DLCO) (korigováno) > = 40 % předpokládaných bude způsobilých
• Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu nebo skenování s vícečetnou akvizicí (MUGA), nebo LVEF 45–49 % a clearance kardiologem
• Měřitelné onemocnění, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru >= 2,0 cm pomocí technik počítačové tomografie (CT), ultrazvuku nebo magnetické rezonance (MRI); bude také povoleno extranodální onemocnění, které lze měřit pouze zobrazením pomocí fludeoxyglukózy F-18 (FDG) pozitronovou emisní tomografií (PET); všimněte si, že pokud byla provedena excizní biopsie, která odstranila jediné místo měřitelného onemocnění, pacient nebude způsobilý pro leukaferézu a vytvoření produktu CAR T buněk
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTAPII: Absence nekontrolované aktivní infekce (bakteriální, plísňová, virová, mykobakteriální) nereagující na léčbu antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky
• ZPŮSOBILOST K LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Absence aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího průběžnou systémovou imunosupresivní léčbu.
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTAPII: Negativní sérový těhotenský test do 2 týdnů před lymfodepleční chemoterapií u žen ve fertilním věku, definovaných jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo které neměly menstruaci po dobu alespoň 1 roku
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Žádná léčba žádným hodnoceným činidlem v jiné klinické studii mezi zařazením a lymfodepleční chemoterapií
• ZPŮSOBILOST K LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Sérový kreatinin =< 2,5
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTAPII: Celkový bilirubin =< 3,0 mg/dl
• ZPŮSOBILOST K LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: AST a ALT =< 5 x horní hranice normálu
• ZPŮSOBILOST K LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Adekvátní funkce plic, definovaná jako =< dušnost 1. stupně a SaO2 >= 92 % na vzduchu v místnosti; pokud jsou PFT prováděny na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře, budou způsobilí pacienti s FEV1 >= 50 % předpokládané hodnoty a DLCO (korigovaná) >= 40 % předpokládané hodnoty.
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu nebo skenu MUGA, nebo LVEF 45-49 % a clearance kardiologem; pokud subjekt po zařazení dostává kardiotoxickou chemoterapii, je nutné opakovat echokardiogram nebo MUGA k obnovení způsobilé LVEF
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 %
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Měřitelné onemocnění, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru jako >= 2,0 cm pomocí CT, ultrazvuku nebo MRI; bude povoleno také extranodální onemocnění, které je měřitelné pouze zobrazením FDG-PET; všimněte si, že pokud byla provedena excizní biopsie, která odstranila jediné místo měřitelného onemocnění, pacient není způsobilý pro lymfodepleci a infuzi CAR T buněk; měřitelné onemocnění může být založeno na zobrazovací studii provedené během screeningu, pokud pacient nedostal léčbu v mezidobí, v takovém případě by se mělo zobrazování opakovat
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTERAPII: Pacienti nesmí vyžadovat žádnou léčbu kortikosteroidy nebo dávku prednisonu nebo ekvivalentu nižší než 15 mg denně; dávka pulzního kortikosteroidu pro kontrolu onemocnění je přijatelná do dne před začátkem lymfodeplece
• ZPŮSOBILOST PRO LYMFODEPLEČNÍ CHEMOTAPII: Pacienti nesmí mít žádnou aktivní akutní nebo chronickou GVHD

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Pacienti vyžadující léčbu kortikosteroidy v dávce 15 mg nebo více prednisonu denně nebo ekvivalentu; dávka pulzního kortikosteroidu pro kontrolu onemocnění je přijatelná
• Pacienti, kteří jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Významná kardiovaskulární onemocnění během posledních 6 měsíců včetně nekontrolovaného městnavého srdečního selhání (> New York Heart Association [NYHA] třída II), infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo nekontrolované arytmie
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid nebo fludarabin v anamnéze
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní nelymfomové patologie centrálního nervového systému, včetně záchvatů, které jsou nekontrolované antikonvulzivní léčbou (>= 1 záchvat za poslední rok), parézy, afázie, mrtvice, těžkých poranění mozku, demence, Parkinsonovy choroby, cerebelární choroby nebo psychóza
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem v jiné klinické studii během 4 týdnů před zařazením, pokud není prokázáno, že pacient na léčbu nereaguje a před zařazením neuplynuly alespoň 3 poločasy
• Léčba jakoukoli anti-CD19 nebo anti-CD20 protilátkou nebo konjugátem protilátka-lék během 4 týdnů před zařazením
• Předchozí léčba CD19-cílenými CAR T buňkami, která vedla k pokračující aplazii B buněk v době zařazení; pacienti, kteří prokážou obnovu normálních B lymfocytů (>= 20 B lymfocytů/ul) průtokovou cytometrií v kterémkoli bodě 28 dnů nebo později po infuzi CD19 CAR T lymfocytů, budou považováni za pacienty s funkční ztrátou CD19 CAR T lymfocytů a jsou potenciálně způsobilí
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo lymfomatózní meningitida; pacienti s izolovaným postižením mozkomíšního moku (CSF) detekovatelným průtokovou cytometrií jsou způsobilí, pokud jsou klinicky asymptomatičtí a pokud je průtokovou cytometrií hlášeno méně než 3 % abnormálních B-buněk; subjekty s dříve léčeným onemocněním centrálního nervového systému (CNS) se mohou zúčastnit za předpokladu, že: 1) jakákoliv léčba zaměřená na CNS byla dokončena alespoň 1 měsíc před zařazením, 2) zobrazovací studie a hodnocení CSF neprokázaly žádné známky progrese onemocnění a 3) jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu
• Přítomnost aktivní akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Nekontrolovaná aktivní infekce (bakteriální, plísňová, virová, mykobakteriální) nereagující na léčbu intravenózními antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky
• Pacienti se souběžnou známou další malignitou, která progreduje a/nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří spinocelulární nebo bazaliom kůže a karcinom prostaty nízkého stupně (Gleasonův stupeň =< 6). Udržovací antihormonální terapie rakoviny prsu nebo prostaty jsou povoleny a nejsou považovány za aktivní léčbu
• Pacienti s transfuzí krve nebo krevních destiček během 1 týdne před podpisem Souhlasu A nebo s krevními destičkami < 50 000/mm^3, neutrofily < 750/mm^3 nebo hemoglobinem < 8,5 g/dl, pokud ošetřující lékař nezváží cytopenie být z velké části způsobeno postižením dřeně lymfomem