En fase I/II-studie for å evaluere sikkerheten ved cellulær immunterapi ved bruk av autologe T-celler konstruert for å uttrykke en CD20-spesifikk kimær antigenreseptor for pasienter med residiverende eller refraktære B-celle non-Hodgkin lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha B-celle non-Hodgkin lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom. Kvalifiserte lymfomsubtyper inkluderer (men ikke begrenset til): mantelcelle, follikulær, lymfoplasmacytisk, marginal sone, transformert indolent B-celle lymfom (inkludert transformert kronisk lymfoid leukemi [CLL]), eller diffust stort B-celle lymfom som har fått tilbakefall etter en respons på minst ett tidligere terapiregime eller er motstandsdyktig mot tidligere terapi; pasienter med mantelcellelymfom må tidligere ha blitt behandlet med en Bruton tyrosinkinase-hemmer (BTK) og enten ha hatt sykdomsprogresjon, intoleranse eller eksponering for legemidlet i minst 3 måneder; pasienter med CLL/SLL er kvalifisert hvis de hadde sykdomsprogresjon eller intoleranse mot BTKis og/eller BCL-2-hemmere; de er også pålagt å ha blitt behandlet med det andre middelet i minst 3 måneder (dvs. pasienter med progresjon/intoleranse overfor BTKi må behandles med en BCL-2-hemmer i minst 3 måneder, og pasienter med progresjon/intoleranse overfor BCL-2-hemmer trenger minst 3 måneders eksponering for en BTKi); Pasienter med de novo diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) må oppfylle ett av følgende kriterier:

  • Biopsi-påvist refraktær sykdom etter et frontlinjeregime som inneholder både et antracyklin og rituximab eller annet anti-CD20-antistoff (dvs. "primær refraktær"), der enhver sykdom som gjentar seg innen 6 måneder etter fullføring av kuren anses som refraktær

  • Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter minst ett av følgende:

    • Minst 2 behandlingslinjer (inkludert minst en med et antracyklin- og anti-CD20-antistoff)
    • Autolog stamcelletransplantasjon
    • Allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter må være 18 år eller eldre, uansett kjønn, rase eller etnisitet
• Pasienter må være i stand til å forstå og gi et skriftlig informert samtykke
• Negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før innmelding for kvinner i fertil alder, definert som de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller som ikke har vært fri for menstruasjon i minst 1 år
• Fertile mannlige og kvinnelige pasienter må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode før, under og i minst 4 måneder etter CAR T-celleinfusjonen
• Pasienter må ha en Karnofsky ytelsesstatus på >= 60 %
• Bekreftelse av diagnose ved intern patologigjennomgang av innledende eller påfølgende biopsi eller annet patologisk materiale ved Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Bevis på CD20-ekspresjon ved immunhistokjemi eller flowcytometri på tumorprøven oppnådd med biopsien utført med screening; hvis CD20-ekspresjonen på screeningtumorbiopsien er uklar eller ikke kunne vurderes på grunn av tekniske årsaker, kan CD20-ekspresjonen på en samtidig tumorprøve (som margbiopsi eller sirkulerende tumorceller) brukes for å tilfredsstille dette kravet
• Serumkreatinin =< 2,5
• Total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x øvre normalgrense
• Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som =< grad 1 dyspné og mettet oksygen (SaO2) >= 92 % på romluft; hvis lungefunksjonstest (PFT) utføres basert på den behandlende legens kliniske vurdering, pasienter med forsert ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEV1) >= 50 % av forventet og karbonmonoksiddiffunderende evne (DLCO) (korrigert) på > = 40 % av spådd vil være kvalifisert
• Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på >= 50 %, vurdert ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning, eller LVEF på 45–49 % og clearance av en kardiolog
• Målbar sykdom som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som >= 2,0 cm med computertomografi (CT), ultralyd eller magnetisk resonanstomografi (MRI) teknikker; ekstranodal sykdom som kun kan måles med fludeoksyglukose F-18 (FDG)-positronemisjonstomografi (PET) avbildning vil også være tillatt; Vær oppmerksom på at hvis det ble utført en eksisjonsbiopsi som fjernet det eneste stedet for målbar sykdom, vil pasienten ikke være kvalifisert for leukaferese og generering av CAR T-celleprodukt
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Fravær av ukontrollert aktiv infeksjon (bakteriell, sopp, viral, mykobakteriell) som ikke reagerer på behandling med antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Fravær av aktiv autoimmun sykdom som krever pågående systemisk immunsuppressiv terapi
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før lymfodeplesjonskjemoterapi for kvinner i fertil alder, definert som de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller som ikke har vært fri for menstruasjon på minst 1 år
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Ingen behandling med noe undersøkelsesmiddel i en annen klinisk studie mellom innrullering og lymfodepletterende kjemoterapi
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Serumkreatinin =< 2,5
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: ASAT og ALAT =< 5 x øvre normalgrense
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som =< grad 1 dyspné og SaO2 >= 92 % på romluft; hvis PFTs utføres basert på den behandlende legens kliniske vurdering, vil pasienter med FEV1 >= 50 % av predikert og DLCO (korrigert) på >= 40 % av predikert være kvalifisert
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på >= 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning, eller LVEF på 45-49 % og clearance av en kardiolog; hvis forsøkspersonen mottar kardiotoksisk kjemoterapi etter innmelding, kreves gjentatt ekkokardiogram eller MUGA for å gjenopprette kvalifisert LVEF
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus på >= 60 %
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Målbar sykdom som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som >= 2,0 cm med CT-, ultralyd- eller MR-teknikker; ekstranodal sykdom som kun kan måles ved FDG-PET-avbildning vil også være tillatt; Vær oppmerksom på at hvis det ble utført en eksisjonsbiopsi som fjernet det eneste stedet for målbar sykdom, er ikke pasienten kvalifisert for lymfodeplesjon og CAR T-celleinfusjon; målbar sykdom kan være basert på bildediagnostikken gjort under screeningen med mindre pasienten fikk behandling i mellomtiden, i så fall bør bildediagnostikk gjentas
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLEJONSKJEMOTERAPI: Pasienter må ikke kreve kortikosteroidbehandling eller dose på mindre enn 15 mg per dag av prednison eller tilsvarende; pulserende kortikosteroiddose for sykdomskontroll er akseptabel frem til dagen før start av lymfodeplesjon
• KVALIFIKASJON FOR LYMFODEPLERINGSKEMOTERAPI: Pasienter må ikke ha noen aktiv akutt eller kronisk GVHD

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi
• Pasienter som trenger kortikosteroidbehandling med en dose på 15 mg eller mer per dag av prednison eller tilsvarende; pulserende kortikosteroiddose for sykdomskontroll er akseptabelt
• Pasienter som er seropositive med humant immunsviktvirus (HIV).
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Signifikante kardiovaskulære sykdommer i løpet av de siste 6 månedene, inkludert ukontrollert kongestiv hjertesvikt (> New York Heart Association [NYHA] klasse II), hjerteinfarkt, ustabil angina eller ukontrollert arytmi
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid eller fludarabin
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant ikke-lymfom patologi i sentralnervesystemet, inkludert anfall som er ukontrollerte ved antikonvulsiv behandling (>= 1 anfall i løpet av det siste året), pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom eller psykose
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel i en annen klinisk studie innen 4 uker før registrering, med mindre pasienten er dokumentert å ikke respondere på behandlingen og minst 3 halveringstider har gått før innrullering
• Behandling med anti-CD19 eller anti-CD20 antistoff eller antistoff-legemiddelkonjugatterapi innen 4 uker før innrullering
• Tidligere behandling med CD19-målrettede CAR T-celler som har resultert i pågående B-celleaplasi ved registreringstidspunktet; Pasienter som viser utvinning av normale B-celler (>= 20 B-celler/ul) ved flowcytometri på et hvilket som helst tidspunkt 28 dager eller senere etter CD19 CAR T-celle-infusjon, vil anses å ha funksjonelt tap av CD19 CAR T-celler og er potensielt kvalifiserte
• Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller lymfomatøs meningitt; pasienter med involvering av isolert cerebrospinalvæske (CSF) som kan påvises ved flowcytometri er kvalifisert hvis klinisk asymptomatiske og hvis unormale B-celler er rapportert å være mindre enn 3 % ved flowcytometri; forsøkspersoner med tidligere behandlet sykdom i sentralnervesystemet (CNS) kan delta forutsatt: 1) enhver CNS-rettet behandling ble fullført minst 1 måned før påmelding, 2) bildeundersøkelser og CSF-evaluering viser ingen tegn på sykdomsprogresjon, og 3) evt. nevrologiske symptomer har returnert til baseline
• Tilstedeværelse av aktiv akutt eller kronisk graft versus host disease (GVHD)
• Ukontrollert aktiv infeksjon (bakteriell, sopp, viral, mykobakteriell) som ikke reagerer på behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller antifungale midler
• Pasienter med samtidig kjent ytterligere malignitet som utvikler seg og/eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden og lavgradig prostatakarsinom (Gleason-grad =< 6). Vedlikeholdende antihormonbehandlinger for bryst- eller prostatakreft er tillatt og anses ikke som aktiv behandling
• Pasienter med blod- eller blodplatetransfusjon innen 1 uke før signering av samtykke A, eller med blodplater < 50 000/mm^3, nøytrofiler < 750/mm^3 eller hemoglobin < 8,5 g/dL, med mindre cytopeniene vurderes av behandlende lege i stor grad skyldes marginvolvering av lymfom