CD19/22 CAR T buňky (AUTO3) pro léčbu difuzního velkobuněčného B lymfomu (ALEXANDER)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

4. Histologicky potvrzené podskupiny DLBCL a velkobuněčného B lymfomu (při posledním relapsu), včetně:

   Fáze I a Fáze II kohorta 1:

   1. DLBCL, jinak nespecifikováno (NOS), podle klasifikace Světové zdravotnické organizace a DLBCL s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (dvojitý/trojitý zásah).
   2. Transformovaný DLBCL z FL.

   3. B buněčný lymfom vysokého stupně s expresí MYC (s výjimkou Burkittova lymfomu)

      Fáze I a Fáze II kohorta 2:

   4. Transformovaný DLBCL z jiných indolentních lymfomů (kromě Richterovy transformace).
   5. Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom.

5. Choroba odolná vůči chemoterapii, definovaná jako jedna nebo více z následujících chorob:

   1. Stabilní onemocnění (≤ 12 měsíců) nebo progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď na nejnovější režim obsahující chemoterapii. Refrakterní onemocnění po frontové chemoimunoterapii je povoleno.
   2. Progrese nebo recidiva onemocnění po ≤ 12 měsících předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ASCT).

   NEBO

6. Relaps po ≥ dvou liniích terapie nebo po ASCT. Minimálně:

   1. Pacienti museli dostávat rituximab nebo jinou monoklonální protilátku anti-CD20 (pokud zkoušející neurčí, že nádor je CD20-negativní) a chemoterapeutický režim obsahující antracykliny.
   2. Pacienti musí buď selhat ASCT, nebo být nezpůsobilí pro ASCT nebo s ním nesouhlasit.
   3. Pacienti s transformovaným DLBCL musí po transformaci na DLBCL podstoupit alespoň jednu linii terapie.
7. PET-pozitivní onemocnění podle luganské klasifikace.

8. U žen ve fertilním věku musí být negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentován při screeningu, před předkondicionováním a potvrzen před podáním první dávky studijní léčby.

   U žen, které nejsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, musí být během léčebného období a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby používány vysoce účinné metody antikoncepce.

9. U mužů je třeba souhlasit s tím, že se používají dvě přijatelné metody antikoncepce.

10. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

    1. Clearance kreatininu ≥40 cc/min.
    2. Sérová alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤2,5 x ULN.
    3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
    4. LVEF ≥50 % (podle ECHO nebo MUGA), pokud není institucionální spodní hranice normálu nižší.
    5. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti a dušnost ≤ 1. stupně.

11. Pacient má adekvátní funkci BM bez nutnosti trvalé podpory krevního produktu nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a splňuje následující kritéria:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l.
    2. Absolutní počet lymfocytů ≥0,3 × 109/l (při zařazení a před leukaferézou).
    3. Hemoglobin ≥80 g/l.
    4. Krevní destičky ≥75 × 109/l
12. Žádné kontraindikace pro leukaferézu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
2. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, paréza, afázie, cévní mozková příhoda během předchozích 3 měsíců, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom, nekontrolované duševní onemocnění nebo psychóza.
4. Pacienti s aktivním postižením CNS maligním onemocněním. Pacienti s anamnézou postižení CNS maligním onemocněním mohou být vhodní, pokud bylo onemocnění CNS účinně léčeno a za předpokladu, že léčba trvala alespoň 4 týdny před zařazením do studie (nejméně 8 týdnů před infuzí AUTO3).

5. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění nebo nedávná (během 12 měsíců) srdeční příhoda.

   1. Nekontrolovaná srdeční arytmie (nevylučují se pacienti s fibrilací síní s řízenou frekvencí).
   2. Důkaz perikardiálního výpotku
6. Pacienti s anamnézou (do 3 měsíců) nebo prokázanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií vyžadující pokračující terapeutickou antikoagulaci v době předběžné kondice.
7. Pacienti s aktivním gastrointestinálním krvácením.
8. Pacienti s jakýmkoli větším chirurgickým zákrokem v posledních 3 měsících.
9. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu. Aktivní nebo latentní infekce hepatitidy B nebo infekce hepatitidy C. Testování pozitivní na virus lidské imunodeficience, lidský lymfotropní virus T buněk (HTLV1 a 2) nebo syfilis.
10. Anamnéza autoimunitního onemocnění vedoucího k poranění koncového orgánu nebo vyžadujícího systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 24 měsíců.
11. Pacienti se známou anamnézou nebo předchozí diagnózou optické neuritidy nebo jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího CNS.
12. Důkaz aktivní pneumonitidy na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku při screeningu nebo anamnéze polékové pneumonitidy, idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie nebo idiopatické pneumonitidy.
13. Anamnéza jiných zhoubných novotvarů, pokud není onemocnění po dobu alespoň 24 měsíců (karcinom in situ, nemelanomový karcinom kůže, karcinom prsu nebo prostaty na hormonální léčbě povolen).
14. Předchozí léčba PD1, PD-L1 nebo terapií cílenou na protein-4 související s cytotoxickými T lymfocyty nebo agonisty superrodiny receptoru tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) během 6 týdnů před infuzí AUTO3.
15. Předchozí léčba zkoumanými nebo schválenými produkty genové terapie nebo buněčné terapie, dokud určitá dávka neléčí alespoň tři pacienty a není prohlášena za bezpečnou.
16. Předchozí cílená terapie CD19 nebo CD22.

17. Následující léky jsou vyloučeny:

    1. Steroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů během 7 dnů po leukaferéze nebo 72 hodin před podáním AUTO3. Fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou však povoleny.
    2. Imunosuprese: Imunosupresivní medikace musí být ukončena ≥ 2 týdny před leukaferézou nebo infuzí AUTO3.
    3. Cytotoxické chemoterapie během 2 týdnů po infuzi AUTO3 a 1 týden před leukaferézou (2 týdny u lymfodepleční chemoterapie).
    4. Použití protilátkové terapie včetně anti-CD20 terapie během 2 týdnů před infuzí AUTO3 nebo 5 poločasů příslušné protilátky, podle toho, co je kratší.
    5. Faktor stimulující kolonie granulocytů méně než 10 dní před leukaferézou.
    6. Živá vakcína ≤ 4 týdny před zařazením.
    7. Profylaktická intratekální terapie: Methotrexát do 4 týdnů a další intratekální chemoterapie (např. Ara-C) během 2 týdnů před zahájením kondicionační chemoterapie.
18. Předchozí omezená radiační terapie během 4 týdnů po infuzi AUTO3 nebo během 24 týdnů pro definitivní ozařování hrudníku.
19. Účastníci výzkumu, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii.
20. Známá alergie na albumin, dimethylsulfoxid (DMSO), cyklofosfamid nebo fludarabin, pembrolizumab nebo tocilizumab.
21. Jakékoli kontraindikace k podávání anti-PD1 protilátky pembrolizumab budou vyloučeny z kohort vyžadujících podávání pembrolizumabu.
22. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni porozumět požadavkům studie na monitorování bezpečnosti nebo je dodržovat.

23. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že by pacient nebyl vhodný pro klinické hodnocení.

    Ambulantní kohorta fáze I:

24. Subjekty, které nemají podporu pečovatele (v souladu s institucionálními směrnicemi pro ambulantní transplantaci) pro ambulantní/ambulantní péči.
25. Subjekty, které se v době léčby zdržují déle než 60 minut (nebo cokoli, co je přípustné podle směrnic ústavní ambulantní transplantace) od místa klinické studie.

Pro infuzi AUTO3: Pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií nesmí být léčeni AUTO3 nebo jim léčba musí být odložena, dokud tato kritéria přestanou splňovat:

1. Těžká interkurentní infekce.
2. Požadavek na doplňkový kyslík nebo aktivní plicní infiltráty.
3. Klinické zhoršení funkce orgánů (ledvin a jater) přesahující kritéria stanovená při vstupu do studie.