Cellule CAR T CD19/22 (AUTO3) per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (ALEXANDER)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età ≥18 anni.
2. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

4. Sottoinsiemi di DLBCL confermati istologicamente e linfoma a grandi cellule B (all'ultima ricaduta), tra cui:

   Fase I e Fase II Coorte 1:

   1. DLBCL, non altrimenti specificato (NOS), secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e DLBCL con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 (doppio/triplo colpo).
   2. DLBCL trasformato da FL.

   3. Linfoma a cellule B di alto grado con espressione di MYC (escluso linfoma di Burkitt)

      Fase I e Fase II Coorte 2:

   4. DLBCL trasformato da altri linfomi indolenti (esclusa la trasformazione di Richter).
   5. Linfoma primario del mediastino a grandi cellule B.

5. Malattia refrattaria alla chemioterapia, definita come uno o più dei seguenti:

   1. Malattia stabile (≤12 mesi) o malattia progressiva come migliore risposta al più recente regime contenente chemioterapia. È consentita la malattia refrattaria dopo chemioimmunoterapia di prima linea.
   2. Progressione o recidiva della malattia in ≤12 mesi di precedente trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT).

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6. Recidiva dopo ≥due linee di terapia o dopo ASCT. Al minimo:

   1. I pazienti devono aver ricevuto rituximab o un altro anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20-negativo) e un regime chemioterapico contenente antraciclina.
   2. I pazienti devono aver fallito l'ASCT o non essere idonei o non acconsentire all'ASCT.
   3. I pazienti con DLBCL trasformato devono aver ricevuto almeno una linea di terapia dopo la trasformazione in DLBCL.
7. Malattia PET-positiva secondo la classificazione di Lugano.

8. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere documentato allo screening, prima del pre-condizionamento e confermato prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.

   Per le donne che non sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili, devono essere utilizzati metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

9. Per i maschi, deve essere concordato che vengano utilizzati due metodi contraccettivi accettabili.

10. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

    1. Clearance della creatinina ≥40 cc/min.
    2. Alanina aminotransferasi sierica/aspartato aminotransferasi ≤2,5 x ULN.
    3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
    4. LVEF ≥50% (da ECHO o MUGA) a meno che il limite inferiore istituzionale del normale sia inferiore.
    5. Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente e dispnea di grado ≤1.

11. Il paziente ha un'adeguata funzione del midollo osseo senza richiedere un supporto continuo di emocomponenti o fattore stimolante le colonie di granulociti e soddisfa i seguenti criteri:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Conta linfocitaria assoluta ≥0,3 × 109/L (all'arruolamento e prima della leucaferesi).
    3. Emoglobina ≥80 g/L.
    4. Piastrine ≥75 × 109/L
12. Nessuna controindicazione per la leucaferesi.

Criteri di esclusione:

1. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Storia o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, paresi, afasia, ictus nei 3 mesi precedenti, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, malattia mentale incontrollata o psicosi.
4. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno. I pazienti con anamnesi di coinvolgimento del SNC con tumore maligno possono essere idonei se la malattia del SNC è stata trattata in modo efficace e se il trattamento è stato effettuato almeno 4 settimane prima dell'arruolamento (almeno 8 settimane prima dell'infusione di AUTO3).

5. Cardiopatia clinicamente significativa, non controllata o evento cardiaco recente (entro 12 mesi).

   1. Aritmia cardiaca incontrollata (non sono esclusi i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata).
   2. Evidenza di versamento pericardico
6. Pazienti con una storia (entro 3 mesi) o evidenza di trombosi venosa profonda o embolia polmonare che richiedono un trattamento anticoagulante terapeutico in corso al momento del pre-condizionamento.
7. Pazienti con sanguinamento gastrointestinale attivo.
8. Pazienti con qualsiasi intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi.
9. Infezione batterica, virale o fungina attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione da epatite B attiva o latente o infezione da epatite C. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana, virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV1 e 2) o sifilide.
10. Storia di malattia autoimmune con conseguente danno d'organo terminale o che richiede agenti immunosoppressivi sistemici/modificanti la malattia sistemica negli ultimi 24 mesi.
11. Pazienti con anamnesi nota o diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che interessa il sistema nervoso centrale.
12. Evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace allo screening o anamnesi di polmonite indotta da farmaci, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa o polmonite idiopatica.
13. Storia di altre neoplasie maligne a meno che non sia libera da malattia da almeno 24 mesi (carcinoma in situ, cancro della pelle non melanoma, cancro al seno o alla prostata in terapia ormonale consentita).
14. Trattamento precedente con PD1, PD-L1 o terapia mirata alla proteina-4 associata ai linfociti T citotossici o agonisti della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) nelle 6 settimane precedenti l'infusione di AUTO3.
15. Trattamento precedente con prodotti di terapia genica o cellulare sperimentali o approvati fino a quando un livello di dose ha trattato almeno tre pazienti ed è stato dichiarato sicuro.
16. Precedente terapia mirata al CD19 o CD22.

17. Sono esclusi i seguenti farmaci:

    1. Steroidi: dosi terapeutiche di corticosteroidi entro 7 giorni dalla leucaferesi o 72 ore prima della somministrazione di AUTO3. Tuttavia, sono consentiti steroidi sostitutivi fisiologici, topici e per via inalatoria.
    2. Immunosoppressione: i farmaci immunosoppressori devono essere interrotti ≥2 settimane prima della leucaferesi o dell'infusione di AUTO3.
    3. Chemioterapie citotossiche entro 2 settimane dall'infusione di AUTO3 e 1 settimana prima della leucaferesi (2 settimane per la chemioterapia linfodepletiva).
    4. Uso di terapia con anticorpi inclusa la terapia anti-CD20 entro 2 settimane prima dell'infusione di AUTO3 o 5 emivite del rispettivo anticorpo, a seconda di quale sia più breve.
    5. Fattore stimolante le colonie di granulociti meno di 10 giorni prima della leucaferesi.
    6. Vaccino vivo ≤4 settimane prima dell'arruolamento.
    7. Terapia intratecale profilattica: metotrexato entro 4 settimane e altra chemioterapia intratecale (ad es. Ara-C) entro 2 settimane prima dell'inizio della chemioterapia pre-condizionamento.
18. - Precedente radioterapia limitata entro 4 settimane dall'infusione di AUTO3 o entro 24 settimane per la radioterapia definitiva al torace.
19. Partecipanti alla ricerca che ricevono altri agenti sperimentali o concomitanti biologici, chemioterapici o radioterapici.
20. Allergia nota all'albumina, al dimetilsolfossido (DMSO), alla ciclofosfamide o alla fludarabina, al pembrolizumab o al tocilizumab.
21. Eventuali controindicazioni alla somministrazione di anticorpo anti-PD1 pembrolizumab saranno escluse dalle coorti che richiedono la somministrazione di pembrolizumab.
22. Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di comprendere o rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.

23. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla sperimentazione clinica.

    Coorte ambulatoriale di fase I:

24. Soggetti che non dispongono del supporto del caregiver (in linea con le linee guida istituzionali sui trapianti ambulatoriali) per l'assistenza ambulatoriale/ambulatoriale.
25. Soggetti che trascorrono più di 60 minuti (o quanto consentito dalle linee guida istituzionali sui trapianti ambulatoriali) dal sito della sperimentazione clinica al momento del trattamento.

Per l'infusione di AUTO3: i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere trattati con AUTO3 o il trattamento deve essere ritardato fino a quando non soddisfano più questi criteri:

1. Grave infezione intercorrente.
2. Necessità di ossigeno supplementare o infiltrati polmonari attivi.
3. Deterioramento clinico della funzione d'organo (renale ed epatico) che supera i criteri fissati all'ingresso nello studio.