CD19 /22 CAR T buňky (AUTO3) pro léčbu akutní lymfoblastické leukémie z B buněk (ALL) (AMELIA)

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 1–24 let s vysokým rizikem (HR) relabující/refrakterní ALL B-linií A:

   1. Jakýkoli relaps kostní dřeně (BM) nebo relapsu centrálního nervového systému (CNS) s detekovatelným onemocněním BM po alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) a musí být ≥ 6 měsíců od SCT v době infuze AUTO3; NEBO,
   2. první relaps HR; NEBO,
   3. Pacienti se standardním rizikem relapsu s HR cytogenetikou; NEBO,
   4. Druhý nebo větší relaps; NEBO,
   5. BM minimální reziduální nemoc (MRD) ≥10-³ před plánovanou SCT; NEBO,

   6. Jakýkoli relaps během léčby u pacientů ve věku 16-24 let.

      (Pouze fáze II – kritéria navíc k výše popsaným:)

   7. Primární refrakterní onemocnění; NEBO,
   8. Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia jsou vhodní, pokud netolerují nebo selhali ve 2 liniích léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo pokud je léčba TKI kontraindikována; NEBO,
   9. Izolovaný relaps CNS, ale s onemocněním ≤ CNS stupně 2 v době zařazení.
2. Dokumentace exprese CD19 a/nebo CD22 na leukemických blastech v BM, periferní krvi nebo mozkomíšním moku během 3 měsíců od screeningu.
3. Detekovatelné onemocnění v BM na úrovni ≥10-⁴ (pouze fáze I).
4. Absolutní počet lymfocytů ≥0,5 x 10⁹/l.
5. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce.
6. Karnofsky (věk ≥ 10 let) nebo Lansky (věk < 10 let) skóre ≥ 50 %.
7. Ochota a schopnost dát písemný informovaný souhlas s aktuální studií (pacient a/nebo rodič nebo zákonný zástupce).

Kritéria vyloučení:

1. Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění.
2. Aktivní zapojení ALL do CNS (CNS stupeň 3 podle pokynů National Comprehensive Cancer Network).
3. Aktivní infekční bakteriální nebo virové onemocnění vyžadující k léčbě IV antimikrobiální látky.
4. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
5. Ženy ve fertilním věku a účastníci mužského věku po pubertě, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi AUTO3.
6. Neschopnost tolerovat leukaferézu.
7. Předchozí terapie cílená na CD19 nebo CD22 s toxicitou 4. stupně nebo ≥refrakterním syndromem uvolňování cytokinů 3. stupně (CRS) nebo ≥ 3. stupněm toxicity CNS související s lékem.
8. Preexistující významná neurologická porucha.
9. Pouze pacienti s transplantací kmenových buněk: aktivní významná akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo středně těžká/závažná chronická GVHD vyžadující systémové steroidy nebo jiná imunosupresiva do 4 týdnů od zařazení.

10. Následující léky jsou vyloučeny:

    1. Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí AUTO3 a leukaferézou. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů: <12 mg/m2/den hydrokortison nebo ekvivalent.
    2. Alogenní buněčná terapie: Jakákoli infuze dárcovských lymfocytů musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí AUTO3.
    3. Terapie reakce štěpu proti hostiteli: Jakýkoli lék používaný pro GVHD musí být vysazen > 4 týdny před infuzí AUTO3.
    4. Chemoterapie: Měla by být ukončena 1 týden před leukaferézou a 2 dny před zahájením přípravné chemoterapie.
11. Známá alergie na albumin, dimethylsulfoxid, cyklofosfamid nebo fludarabin.

Pro infuzi AUTO3: Pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií nebudou léčeni AUTO3 nebo bude léčba odložena, dokud tato kritéria přestanou splňovat:

1. Těžká interkurentní infekce.
2. Požadavek na doplňkový kyslík.
3. Příjemci alogenního transplantátu s aktivní významnou akutní GVHD celkového stupně ≥II nebo středně těžkou/závažnou chronickou GVHD vyžadující systémové steroidy.