CD19/22 CAR T-celler (AUTO3) til behandling af diffust storcellet B-celle lymfom (ALEXANDER)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år.
2. Villig og i stand til at give skriftligt, informeret samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.

4. Histologisk bekræftet DLBCL og storcellet B-celle lymfom (ved sidste tilbagefald) undergrupper, herunder:

   Fase I og Fase II kohorte 1:

   1. DLBCL, ikke andet specificeret (NOS), i henhold til Verdenssundhedsorganisationens klassifikation og DLBCL med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omarrangeringer (dobbelt/tredobbelt hit).
   2. Transformeret DLBCL fra FL.

   3. Højgradigt B-cellelymfom med MYC-ekspression (undtagen Burkitts lymfom)

      Fase I og Fase II kohorte 2:

   4. Transformeret DLBCL fra andre indolente lymfomer (undtagen Richters transformation).
   5. Primært mediastinalt stort B-cellet lymfom.

5. Kemoterapi-refraktær sygdom, defineret som en eller flere af følgende:

   1. Stabil sygdom (≤12 måneder) eller progressiv sygdom som bedste respons på det seneste kemoterapiholdige regime. Refraktær sygdom efter frontline kemo-immunterapi er tilladt.
   2. Sygdomsprogression eller recidiv inden for ≤12 måneder efter forudgående autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT).

   ELLER

6. Tilbagefald efter ≥to behandlingslinjer eller efter ASCT. Som minimum:

   1. Patienter skal have modtaget rituximab eller et andet anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre investigator fastslår, at tumoren er CD20-negativ) og et antracyklinholdigt kemoterapiregime.
   2. Patienter skal enten have svigtet ASCT eller være ude af stand til eller ikke give samtykke til ASCT.
   3. Patienter med transformeret DLBCL skal have modtaget mindst én behandlingslinje efter transformation til DLBCL.
7. PET-positiv sygdom i henhold til Lugano-klassifikation.

8. For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteres ved screening før prækonditionering og bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   For kvinder, der ikke er postmenopausale eller kirurgisk sterile, skal højeffektive præventionsmetoder anvendes i behandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. For mænd skal det aftales, at der anvendes to acceptable præventionsmetoder.

10. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

    1. Kreatininclearance ≥40 cc/min.
    2. Serum alanin aminotransferase / aspartat aminotransferase ≤2,5 x ULN.
    3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
    4. LVEF ≥50 % (ved ECHO eller MUGA), medmindre den institutionelle nedre normalgrænse er lavere.
    5. Baseline iltmætning >92 % på rumluft og ≤Grade 1 dyspnø.

11. Patienten har tilstrækkelig BM-funktion uden at kræve igangværende blodprodukt- eller granulocyt-kolonistimulerende faktorstøtte og opfylder følgende kriterier:

    1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Absolut lymfocyttal ≥0,3 × 109/L (ved optagelse og før leukaferese).
    3. Hæmoglobin ≥80 g/L.
    4. Blodplader ≥75 × 109/L
12. Ingen kontraindikationer for leukaferese.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
2. Kvinder, der er gravide eller ammende.
3. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, parese, afasi, slagtilfælde inden for de foregående 3 måneder, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, ukontrolleret psykisk sygdom eller psykose.
4. Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet. Patienter med tidligere CNS-involvering med malignitet kan være berettigede, hvis CNS-sygdom er blevet effektivt behandlet og forudsat, at behandlingen var mindst 4 uger før optagelse (mindst 8 uger før AUTO3-infusion).

5. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom eller en nylig (inden for 12 måneder) hjertehændelse.

   1. Ukontrolleret hjertearytmi (patienter med hastighedsstyret atrieflimren er ikke udelukket).
   2. Bevis på perikardiel effusion
6. Patienter med en anamnese (inden for 3 måneder) eller tegn på dyb venetrombose eller lungeemboli, som kræver igangværende terapeutisk antikoagulering på tidspunktet for prækonditionering.
7. Patienter med aktiv gastrointestinal blødning.
8. Patienter med større kirurgisk indgreb inden for de sidste 3 måneder.
9. Aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling. Aktiv eller latent hepatitis B-infektion eller hepatitis C-infektion. Tester positiv for human immundefektvirus, human T-celle lymfotropisk virus (HTLV1 og 2) eller syfilis.
10. Anamnese med autoimmun sygdom, der resulterer i skade på endeorganer eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 24 måneder.
11. Patienter med en kendt historie eller tidligere diagnose af optisk neuritis eller anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom, der påvirker CNS.
12. Beviser for aktiv pneumonitis på computertomografi (CT) scanning ved screening eller historie med lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse eller idiopatisk pneumonitis.
13. Anamnese med andre maligne neoplasmer, medmindre sygdomsfri i mindst 24 måneder (carcinoma in situ, non-melanom hudkræft, bryst- eller prostatacancer under hormonbehandling tilladt).
14. Forudgående behandling med PD1-, PD-L1- eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein-4-målrettet terapi eller tumornekrosefaktor (TNF)-receptor-superfamilieagonister inden for 6 uger før AUTO3-infusion.
15. Forudgående behandling med forsøgs- eller godkendte genterapi- eller celleterapiprodukter, indtil et dosisniveau har behandlet mindst tre patienter og er blevet erklæret sikkert.
16. Tidligere CD19 eller CD22 målrettet terapi.

17. Følgende medicin er udelukket:

    1. Steroider: Terapeutiske doser af kortikosteroider inden for 7 dage efter leukaferese eller 72 timer før AUTO3 administration. Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er dog tilladt.
    2. Immunsuppression: Immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥2 uger før leukaferese eller AUTO3-infusion.
    3. Cytotoksiske kemoterapier inden for 2 uger efter AUTO3-infusion og 1 uge før leukaferese (2 uger for lymfodepletterende kemoterapi).
    4. Anvendelse af antistofterapi inklusive anti-CD20-behandling inden for 2 uger før AUTO3-infusion eller 5 halveringstider af det respektive antistof, alt efter hvad der er kortest.
    5. Granulocyt-kolonistimulerende faktor mindre end 10 dage før leukaferese.
    6. Levende vaccine ≤4 uger før tilmelding.
    7. Profylaktisk intratekal behandling: Methotrexat inden for 4 uger og anden intratekal kemoterapi (f. Ara-C) inden for 2 uger før påbegyndelse af prækonditionerende kemoterapi.
18. Forudgående begrænset strålebehandling inden for 4 uger efter AUTO3-infusion eller inden for 24 uger for endelig stråling til brystet.
19. Forskningsdeltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler eller samtidig biologisk, kemoterapi eller strålebehandling.
20. Kendt allergi over for albumin, dimethylsulfoxid (DMSO), cyclophosphamid eller fludarabin, pembrolizumab eller tocilizumab.
21. Enhver kontraindikation for at modtage anti-PD1 antistof pembrolizumab vil blive udelukket fra kohorter, der kræver administration af pembrolizumab.
22. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at forstå eller overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.

23. Enhver anden betingelse, som efter investigators mening ville gøre patienten uegnet til det kliniske forsøg.

    Fase I ambulant kohorte:

24. Forsøgspersoner, der ikke har plejepersonalestøtte (i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer for ambulant transplantation) til ambulant/ambulant pleje.
25. Forsøgspersoner, der opholder sig mere end 60 minutter (eller hvad der nu er tilladt ifølge retningslinjerne for ambulant institutionel transplantation) fra det kliniske forsøgssted på behandlingstidspunktet.

Til AUTO3-infusion: Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, må ikke behandles med AUTO3 eller få udsat behandlingen, indtil de ikke længere opfylder disse kriterier:

1. Alvorlig interkurrent infektion.
2. Behov for supplerende ilt eller aktive lungeinfiltrater.
3. Klinisk forringelse af organfunktionen (nyre og lever), der overstiger de kriterier, der var fastsat ved studiestart.