Nejlepší přístup v recidivující rakovině vaječníků s Cediranibem-Olaparibem (BAROCCO)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti postižení patologicky potvrzeným epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem vysokého stupně.
2. Recidivující/progresivní onemocnění do 6 měsíců od poslední chemoterapie na bázi platiny (nemoc rezistentní/rezistentní na platinu).
3. Jakákoli linie léčby (po první).
4. Jakákoli "poslední" linie chemoterapie, včetně paklitaxelu, která by měla být podána alespoň 6 měsíců před začátkem studie.
5. Pacienti musí být ženy starší 18 let.

6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl a žádné krevní transfuze během 28 dnů před vstupem/randomizací – Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bílé krvinky (WBC) > 3x109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Clearance kreatininu odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.

9. Důkaz o tom, že ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět (negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1 nebo u žen po menopauze). Postmenopauzální stav je definován jako:

   • Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
   • Hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
   • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
   • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
   • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby, plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Alespoň jedna léze (měřitelná, jak je definována v RECIST 1.1), kterou lze přesně posoudit pomocí CT skenu nebo MRI s rentgenem hrudníku na začátku a při následných návštěvách.
12. Stav mutace BRCA1-2 je znám. V případě neznámého stavu BRCA musí být test BRCA proveden před randomizací nebo, pokud to není možné, na konci studijní léčby.
13. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. V případě, že pacienti nemohou dát písemný informovaný souhlas, je nutné nechat podepsat subjekt nebo zákonný zástupce, ale v každém případě musí být přítomen svědek, který se podepíše a datuje s osobou poskytující informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně Olaparibu.
2. Předchozí léčba cediranibem (předchozí bevacizumab nebo jiné antiangiogenní léky jsou povoleny)
3. Předchozí přechod na týdenní paklitaxel
4. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, kromě: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
5. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat bisfosfonáty pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
6. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby přípravkem Olaparib je 2 týdny.
7. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby přípravkem Olaparib je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné přípravky.
8. Přetrvávající toxicity (>=CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
9. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
10. Proteinurie větší než +1 na dvou po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne, pokud protein v moči < 1,5 g za 24 hodin nebo poměr protein/kreatinin v moči < 1,5.
11. Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze nebo klidového krevního tlaku > 150/100 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní terapie (měření budou provedena poté, co pacient ležel vleže po dobu minimálně 5 minut. Dvě nebo více měření by měla být provedena ve dvouminutových intervalech a zprůměrována. Pokud se první dvě diastolické hodnoty liší o více než 5 mmHg, je třeba získat další hodnotu a zprůměrovat ji).
12. Krevní transfuze do 28 dnů před zahájením studie.
13. Vlastnosti připomínající myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii (MDS/AML) na nátěru periferní krve.
14. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před léčbou.
15. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
16. Pacienti s nízkým zdravotním rizikem v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na HRCT skenu nebo jakékoli psychiatrické poruše, která zakazuje získat informovaný souhlas.
17. Pacienti neschopní spolknout léky a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku.
18. Kojící ženy.
19. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou terapii.
20. Pacienti se známým aktivním onemocněním jater (tj. hepatitida B nebo C).
21. Pacienti se známou přecitlivělostí na Olaparib, Cediranib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
22. Pacienti se známou přecitlivělostí na paklitaxel.
23. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty.
24. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace.
25. Předchozí gastrektomie.