Najlepsze podejście w nawracającym raku jajnika z cediranibem-olaparibem (BAROCCO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci dotknięci patologicznie potwierdzonym nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
2. Choroba nawrotowa/postępująca w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny (choroba oporna/oporna na platynę).
3. Dowolna linia leczenia (po pierwszej).
4. Każda „ostatnia” linia chemioterapii, w tym paklitaksel, która powinna być podana co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
5. Pacjentkami muszą być kobiety w wieku > 18 lat.

6. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl i brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni poprzedzających włączenie/randomizację - Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Białe krwinki (WBC) > 3x109/L
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
   • Klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta ≥51 ml/min.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.
8. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.

9. Dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet mogących zajść w ciążę (ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu lub kobiety po menopauzie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako:

   • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
   • Poziomy LH i FSH w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
   • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu,
   • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
   • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia, zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
11. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna zgodnie z RECIST 1.1), którą można dokładnie ocenić za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego z prześwietleniem klatki piersiowej na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.
12. Znany status mutacji BRCA1-2. W przypadku nieznanego statusu BRCA, test BRCA należy wykonać przed randomizacją lub, jeśli nie jest to wykonalne, na zakończenie leczenia w ramach badania.
13. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem. W przypadku pacjentów niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody na piśmie konieczne jest podpisanie przez podmiot lub przedstawiciela ustawowego, ale w każdym przypadku musi być obecny świadek, który podpisze i opatrzy datą osobę wyrażającą świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym Olaparibem.
2. Wcześniejsze leczenie cediranibem (dozwolone wcześniejsze stosowanie bewacyzumabu lub innych leków antyangiogennych)
3. Poprzednia progresja do cotygodniowego paklitakselu
4. Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat
5. Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badaniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymywać bisfosfoniany z powodu przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile rozpoczęto je co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
6. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
7. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
8. Utrzymująca się toksyczność (>= stopień 2 wg CTCAE) z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
9. Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
10. Białkomocz większy niż +1 na dwóch kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie co najmniej 1 tygodnia, chyba że białko w moczu < 1,5 g w ciągu 24 godzin lub stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1,5.
11. źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze lub ciśnienie spoczynkowe >150/100 mmHg w wywiadzie przy stałym schemacie leczenia hipotensyjnego lub przy jego braku (pomiar zostanie wykonany po co najmniej 5 minutach leżenia pacjenta na plecach. Należy wykonać dwa lub więcej odczytów w odstępach 2-minutowych i uśrednić. Jeśli pierwsze dwa odczyty rozkurczowe różnią się o więcej niż 5 mmHg, wówczas należy uzyskać dodatkowy odczyt i uśrednić).
12. Transfuzje krwi w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania.
13. Cechy sugerujące zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową (MDS/AML) w rozmazie krwi obwodowej.
14. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed leczeniem.
15. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
16. Pacjenci uważani za obarczonych niskim ryzykiem medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc na skanie HRCT lub jakimkolwiek zaburzeniu psychicznym, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
17. Pacjenci niezdolni do połykania leków i pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
18. Kobiety karmiące piersią.
19. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i otrzymują terapię przeciwwirusową.
20. Pacjenci z rozpoznaną czynną chorobą wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
21. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb, cedyranib lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów.
22. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na paklitaksel.
23. Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami.
24. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego.
25. Wcześniejsza gastrektomia.