Rychlý test kortizolu ve vzorcích nadledvinových žil (I-PADUA)

Primární aldosteronismus (PA) je běžná forma hypertenze způsobená nadměrnou sekrecí aldosteronu: zahrnuje více než 11 % pacientů odeslaných do specializovaných center pro hypertenzi [1], asi pětinu pacientů s hypertenzí rezistentní na léky [2] a asi 6 % pacientů s hypertenzí pozorovaných v praktické praxi [3].

PA je považována za způsobující kardiovaskulární onemocnění přesahující stupeň zvýšení krevního tlaku, což se promítá do vysokého počtu kardiovaskulárních příhod. Těmto hrozivým následkům lze předejít včasnou diagnózou. Po stanovení diagnózy PA závisí rozhodnutí pokračovat v chirurgické nebo lékařské léčbě na identifikaci podtypu PA. Ve skutečnosti může být adrenalektomie nezbytná až ve dvou třetinách případů PA [1] a bylo prokázáno, že regreduje kardiovaskulární poškození a dlouhodobě zabraňuje KV příhodám [4]. Identifikace PA s následnou subtypizací proto zahrnuje základní kroky, které mohou být zvláště přínosné u některých podskupin pacientů, jako jsou pacienti s farmakorezistentní hypertenzí, kteří mají vysoké kardiovaskulární riziko PA [2].

Adrenalektomie je indikována pouze v případě, že je lateralizovaný nadbytek aldosteronu identifikován odběrem vzorků nadledvin (AVS). Jedná se o technicky náročný postup, protože umístění špičky katétru do malé a krátké pravé nadledvinové žíly je obtížné. Vzorky se proto často získávají z ústí žíly nebo v její blízkosti, což může vést k ředění hormonů nadledvin, a tím k neselektivním studiím. Bohužel byla dosažená bilaterální selektivita neuspokojivě nízká, zejména pokud jsou použity vysoké mezní hodnoty indexu selektivity, jak ukazuje největší studie, která kdy byla celosvětově provedena. K překonání tohoto omezení bylo nedávno navrženo několik metod, včetně stimulace kosyntropinem nebo metoklopramidem [5-10], použití alternativních biomarkerů, jako jsou například plazmatické metanefriny nebo androstendion, které mají nárůst mezi nadledvinovou žílou a dolní dutou žílou ( IVC) vyšší než kortizol [11] a intraprocedurální rychlý test kortizolu (IRCA). Ten může zlepšit úspěšnost AVS, zejména ve fázi, kdy radiologové získávají zkušenosti s tímto postupem. V souladu s tím několik center přijalo tuto praxi po jejím zavedení [12] a hlásilo neoficiální úspěchy, ale logistické problémy zabránily širokému použití IRCA v klinické praxi [13].

Nedávno byla vyvinuta souprava pro semikvantitativní IRCA [14], která je vhodná pro rutinní klinické použití díky své jednoduchosti, snadnosti a rychlosti použití. Výhody využití strategie založené na IRCA pro zlepšení úspěšnosti při dosahování selektivity AVS však byly prokázány pouze v jedné randomizované klinické studii (RCT) provedené v Japonsku, do které bylo zapojeno 7 center, z nichž většina neměla žádné nebo omezené zkušenosti s AVS [14].

RTC představují základ pro na důkazech založenou a vysoce kvalitní třídu doporučení v praktických pokynech. Proto plánujeme otestovat hypotézu, že IRCA během AVS by mohla zlepšit míru bilaterálně selektivních studií AVS ve srovnání se studiemi prováděnými rutinním protokolem AVS, i když se používají v referenčních centrech, která rutinně provádějí tento diagnostický postup.

Metody Do této studie budou zařazeni pacienti s biochemickou diagnózou PA, kteří hledají chirurgické vyléčení PA, podle současných doporučení [15]. Tito pacienti mají závažnou indikaci k AVS před tím, než jsou nebo nejsou odesláni k adrenalektomii [9]. Jedinými kritérii vyloučení budou: a) odmítnutí centra zúčastnit se studie; b) odmítnutí AVS pacientem, c) kontraindikace celkové anestezie, která je nutná pro laparoskopickou adrenalektomii; d) adenom spoluvylučující kortizol. Posledně uvedené kritérium je nezbytné, protože vzhledem k vybranému primárnímu cíli indexu selektivity odvozeného od kortizolu (viz níže) by zahrnutí těchto nádorů vedlo ke zjevnému matoucímu zkreslení výsledků [16].

Uspořádání studie Náklady této prospektivní randomizované dvouramenné multicentrické studie a její primární cílový ukazatel jsou shrnuty níže. Randomizace bude provedena pomocí specifického algoritmu, jak je uvedeno ve statistickém balíčku SPSSS. Studie bude trvat, dokud nebude přijato 220 pacientů, kteří budou náhodně rozděleni do obou ramen s ohledem na možnost 10% míry předčasného ukončení. Sběr dat bude prováděn pomocí specifického formuláře vytvořeného ad hoc pro Studii AVIS a upraveného dle potřeby [17]. Přiřazení do obou ramen bude kódováno a analýza dat pro primární cílový bod bude prováděna výzkumnými pracovníky slepě k přiřazení ramene.

V rameni IRCA bude plazma získaná současně z každé nadledvinové žíly a IVC testována typickým stanovením kortizolu a v případě neselektivních výsledků budou katétry přemístěny, dokud nebudou získány selektivní výsledky, maximálně však 3 pokusy. Ve skupině IRCA-sham bude testována pouze IVC plazma a nebude prováděna žádná změna polohy katetru.

AVS bude prováděna podle nedávno popsaného protokolu s bilaterálně simultánním odběrem vzorků, ale bez stimulace metoklopramidem [5]. IRCA bude prováděna postupem, který probíhá v každém zúčastněném centru. To znamená použití buď vlastní výroby, nebo komerčně dostupné semikvantitativní soupravy (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japonsko).

Všechny postupy budou v souladu se správnou klinickou praxí a Helsinskou deklarací a studie bude zahájena po schválení Etickou komisí Univerzity v Padově a v případě potřeby zúčastněnými centry.

Primární cílový bod Selektivita bude stanovena na obou stranách pomocí hodnoty indexu selektivity > 2,00, jak je definováno v Expert Consensus Statement AVS [9]. Definice indexu selektivity (SI) již byla popsána [16]; krátce, toto je poměr mezi plazmatickou koncentrací kortizolu v každé nadledvinové žíle a v krvi infrarenální dolní duté žíly. Index selektivity bude stanoven na základě měření kortizolu v centrální laboratoři každého centra. Pro účely kontroly kvality budou alikvoty plazmy odebírány do hepariny a EDTA pro měření metanefrinu a androstendionu v základní laboratoři koordinačního centra.

Výpočet velikosti vzorku a statistická analýza Vypočítali jsme, že se 100 pacienty podrobenými AVS normálním postupem (skupina A) a 100 pacienty podstupujícími AVS s IRCA (skupina B) bude mít studie 82% sílu detekce významného rozdílu 18 % na oboustranné hladině významnosti 0,05 za předpokladu, že SI ve skupině A je 67 % a ve skupině B je 85 %.

Diskuse V současnosti randomizované klinické studie zahrnují nejlepší metodologii, která poskytuje vysoce kvalitní třídu doporučení a vysokou úroveň důkazů. Proto představují nevyhnutelný krok pro zavádění nových diagnostických a terapeutických strategií tam, kde stále existují nejistoty ohledně subtypizace PA pomocí odběru vzorků z adrenální žíly.

Nedávná publikace SPARTACUS, randomizované klinické studie v oblasti subtypizace PA, ve skutečnosti zpochybnila doporučení doporučení Endokrinní společnosti Practice o provádění AVS u všech pacientů hledajících chirurgické vyléčení PA, kteří jsou obecně rozumným kandidátem na adrenalektomii. anestezii, podle pokynů. Ve skutečnosti neukázala žádné rozdíly ve výsledcích mezi strategií pro podtypování PA založené na AVS a na počítačové tomografii [18], což přispělo k polemice o tom, zda všechny PA předložit nebo ne podat AVS, než je odkázat na adrenalektomie. Přestože byla studie široce kritizována a navíc nebyla dostatečně ohodnocena, je zcela evidentní, že v současné klinické praxi není diagnostický výkon AVS celosvětově zdaleka optimální, jak ukazuje studie AVIS.

Úsilí zaměřené na prokázání užitečnosti nových strategií pro zlepšení míry selektivních AVS studií tedy vyžaduje hodně úsilí, které by mělo být vynaloženo využitím metodologie RCT. Očekáváme proto, že studie, jako je ta zde popsaná, jsou adekvátně podpořeny ze statistického hlediska, mohou poskytnout definitivní odpověď na otázku, zda IRCA může zvýšit míru selektivity AVS. Konkrétně očekáváme, že budeme schopni detekovat rozdíl cca 18 %, např. od 67 % do 85 %, v míře bilaterální selektivity mezi rameny.

Doposud pouze jedna studie využívající jediný komerčně dostupný kit pro semikvantitativní IRCA využila použití randomizovaného designu k prokázání užitečnosti této strategie pro zlepšení úspěšnosti AVS v Japonsku [14]. Bohužel většina přijatých center a radiologů nebyla zběhlá v provádění tohoto postupu, což by mohlo vysvětlit pozoruhodnou výhodu pozorovanou u IRCA. Zbývá tedy prokázat, zda použití IRCA může poskytnout podobné výhody v různých prostředích jako referenční centra vybavená radiology, kteří jsou zdatní v provádění AVS. Jakmile bude tato hypotéza ověřena nebo vyvrácena, bude mít dopad na široké přijetí nebo opuštění IRCA v klinické praxi.

Souhrnně se očekává, že testování užitečnosti IRCA pro zvýšení úspěšnosti AVS v multicentrické randomizované klinické studii, jak je zde popsáno, vyplní důležitou mezeru v informacích v oblasti subtypizace PA. Tyto rozšířené znalosti v konečném důsledku zlepší diagnostické použití AVS, které zůstávají klíčovým testem pro odesílání pacientů s PA k adrenalektomii.