Saggio rapido del cortisolo nel campionamento delle vene surrenali (I-PADUA)

L'aldosteronismo primario (PA) è una forma comune di ipertensione causata da eccesso di secrezione di aldosterone: interessa oltre l'11% dei pazienti indirizzati a centri specializzati per l'ipertensione [1], circa un quinto di quelli con ipertensione resistente ai farmaci [2] e circa 6 % dei pazienti ipertesi osservati in medicina generale [3].

Si ritiene che la PA causi malattie cardiovascolari superiori al grado di elevazione della pressione sanguigna, che si traduce in un alto tasso di eventi cardiovascolari. Queste conseguenze minacciose possono essere prevenute con una diagnosi tempestiva. Una volta fatta la diagnosi di PA, la decisione di procedere ulteriormente con il trattamento chirurgico o medico dipende dall'identificazione del sottotipo di PA. Infatti, la surrenectomia può essere necessaria fino a due terzi dei casi di PA [1], ed è stato dimostrato che regredisce il danno cardiovascolare e previene gli eventi CV a lungo termine [4]. Pertanto, l'identificazione della PA seguita dalla sottotipizzazione comporta passaggi fondamentali che possono essere particolarmente utili in alcuni sottogruppi di pazienti come quelli con ipertensione resistente ai farmaci, che sono ad alto rischio cardiovascolare di PA [2].

La surrenalectomia è indicata solo dopo che un eccesso di aldosterone lateralizzato è stato identificato mediante campionamento della vena surrenale (AVS). Questa è una procedura tecnicamente impegnativa perché è difficile posizionare la punta del catetere all'interno della minuscola e corta vena surrenale destra. I campioni sono, quindi, spesso ottenuti da o vicino all'orifizio della vena, che può portare alla diluizione degli ormoni surrenali, e quindi a studi non selettivi. Sfortunatamente, il raggiungimento della selettività bilaterale è stato deludentemente basso, in particolare se si utilizzano valori di cutoff elevati dell'indice di selettività, come dimostrato dal più grande studio mai eseguito in tutto il mondo. Per superare questa limitazione sono stati recentemente proposti diversi metodi, tra cui la stimolazione con cosintropina o metoclopramide [5-10], l'uso di biomarcatori alternativi, come ad esempio le metanefrine plasmatiche o l'androstenedione che hanno uno step-up tra la vena surrenale e la vena cava inferiore ( IVC) superiore al cortisolo [11] e il test intraprocedurale rapido del cortisolo (IRCA). Quest'ultimo può migliorare il tasso di successo di AVS, in particolare in una fase in cui i radiologi stanno acquisendo esperienza con la procedura. Di conseguenza, diversi centri hanno adottato questa pratica dopo la sua introduzione [12] e riportato successi aneddotici, ma i problemi logistici hanno impedito l'uso diffuso dell'IRCA nella pratica clinica [13].

Recentemente è stato sviluppato un kit per l'IRCA semi-quantitativo [14], che si presta all'uso clinico di routine per la sua semplicità, facilità e velocità di utilizzo. Tuttavia, i vantaggi di sfruttare una strategia basata su IRCA per migliorare il tasso di successo nel raggiungimento della selettività di AVS sono stati dimostrati solo in uno studio clinico randomizzato (RCT) condotto in Giappone, che ha coinvolto 7 centri, la maggior parte dei quali non aveva o, un'esperienza limitata con AVS [14].

Gli RTC rappresentano la base per una classe di raccomandazioni basate sull'evidenza e di alto livello nelle linee guida pratiche. Pertanto, intendiamo testare l'ipotesi che l'IRCA durante AVS possa migliorare il tasso di studi AVS bilateralmente selettivi rispetto a quello ottenuto da un protocollo AVS di routine anche se utilizzato presso centri di riferimento che eseguono abitualmente questa procedura diagnostica.

Metodi Per questo studio verranno reclutati pazienti consecutivi con diagnosi biochimica di PA in cerca di cura chirurgica della PA, secondo le attuali linee guida [15]. Questi pazienti hanno un'indicazione convincente per l'AVS prima di essere indirizzati o meno alla surrenectomia [9]. Gli unici criteri di esclusione saranno: a) rifiuto del centro di partecipare allo studio; b) rifiuto del paziente di sottoporsi a AVS, c) controindicazioni all'anestesia generale necessaria per la surrenalectomia laparoscopica; d) adenoma co-secernente cortisolo. Quest'ultimo criterio è necessario perché, dato l'endpoint primario scelto per l'indice di selettività derivato dal cortisolo (vedi sotto), l'inclusione di questi tumori introdurrebbe un ovvio errore di confondimento sui risultati [16].

Disegno dello studio L'esborso di questo studio multicentrico prospettico randomizzato a due bracci e il suo endpoint primario sono riassunti di seguito. La randomizzazione verrà eseguita con un algoritmo specifico come previsto in un pacchetto statistico SPSSS. Lo studio durerà fino a quando 220 pazienti saranno reclutati e assegnati in modo casuale a entrambi i bracci, considerando la possibilità di un tasso di abbandono del 10%. La raccolta dei dati sarà effettuata mediante un apposito modulo creato ad hoc per lo Studio AVIS e opportunamente modificato [17]. L'assegnazione a entrambi i bracci sarà codificata e l'analisi dei dati per l'endpoint primario sarà eseguita dagli investigatori alla cieca per l'assegnazione del braccio.

Nel braccio IRCA, il plasma ottenuto simultaneamente da ciascuna vena surrenale e dall'IVC sarà testato con il tipico dosaggio del cortisolo e in caso di risultati non selettivi i cateteri saranno riposizionati fino a ottenere risultati selettivi fino a un massimo di 3 tentativi. Nel gruppo IRCA-sham verrà testato solo il plasma IVC e non verrà effettuato alcun riposizionamento del catetere.

L'AVS sarà eseguito secondo il protocollo recentemente descritto con campionamento simultaneo bilaterale ma senza stimolazione con metoclopramide [5]. L'IRCA sarà effettuato utilizzando la procedura in corso presso ogni centro partecipante. Ciò implica l'utilizzo di un kit semi-quantitativo prodotto internamente o disponibile in commercio (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Giappone).

Tutte le procedure saranno conformi alla buona pratica clinica e alla Dichiarazione di Helsinki e lo studio sarà avviato dopo l'approvazione del Comitato Etico dell'Università di Padova e, se necessario, dei centri partecipanti.

Endpoint primario La selettività sarà determinata su entrambi i lati utilizzando un valore dell'indice di selettività > 2,00 come definito in una dichiarazione di consenso degli esperti di AVS [9]. La definizione dell'indice di selettività (SI) è già stata riportata [16]; in breve, questo è il rapporto tra la concentrazione plasmatica di cortisolo in ciascuna vena surrenale e nel sangue della vena cava inferiore infrarenale. L'indice di selettività sarà determinato sulla base della misurazione del cortisolo nel laboratorio centrale di ciascun centro. Ai fini del controllo qualità aliquote di plasma saranno raccolte in eparina ed EDTA per la determinazione di metanefrina e androstenedione nel core lab del centro coordinatore.

Calcolo della dimensione del campione e analisi statistica Abbiamo calcolato che con 100 pazienti sottoposti ad AVS con procedura normale (Gruppo A) e 100 pazienti sottoposti ad AVS con IRCA (Gruppo B), lo studio avrà una capacità dell'82% di rilevare una differenza significativa di 18% a un livello di significatività bilaterale di 0,05, assumendo che l'IS nel gruppo A sia del 67% e nel gruppo B dell'85%.

Discussione Attualmente gli studi clinici randomizzati comportano la migliore metodologia per fornire una classe di raccomandazione di alto livello e un alto livello di evidenza. Pertanto, rappresentano un passo inevitabile per l'introduzione di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in cui esistono ancora incertezze come la sottotipizzazione della PA mediante campionamento della vena surrenale.

Infatti, la recente pubblicazione di SPARTACUS, uno studio clinico randomizzato nel campo di una sottotipizzazione della PA, ha contestato la raccomandazione delle linee guida della Endocrine Society Practice di eseguire AVS in tutti i pazienti che cercano una cura chirurgica della PA, che sono ragionevoli candidati per la surrenectomia in generale anestesia, secondo le linee guida. In effetti, non ha mostrato differenze di risultato tra una strategia AVS e una basata sulla tomografia computerizzata per la sottotipizzazione PA [18], aggiungendo così una buona dose di carburante alla controversia sull'opportunità o meno di sottoporre o meno tutte le PA ad AVS prima di indirizzarle per adrenalectomia. Sebbene lo studio sia stato ampiamente criticato e, inoltre, non fosse adeguatamente potenziato, è del tutto evidente che nella pratica clinica attuale la performance diagnostica dell'AVS è tutt'altro che ottimale a livello mondiale come mostrato nello Studio AVIS.

Pertanto, gli sforzi volti a dimostrare l'utilità di nuove strategie per migliorare il tasso di studi AVS selettivi comportano uno sforzo molto utile, che dovrebbe essere intrapreso sfruttando la metodologia RCT. Ci aspettiamo quindi che studi, come quello qui descritto, adeguatamente potenziati dal punto di vista statistico, possano fornire una risposta definitiva alla domanda se l'IRCA possa aumentare il tasso di selettività di AVS. Nello specifico, ci aspettiamo di poter rilevare una differenza di circa il 18%, ad es. dal 67% all'85%, nel tasso di selettività bilaterale tra le braccia.

Ad oggi, solo uno studio che utilizza un singolo kit disponibile in commercio per IRCA semiquantitativo ha sfruttato l'uso di un disegno randomizzato per dimostrare l'utilità di questa strategia per migliorare il tasso di successo di AVS in Giappone [14]. Sfortunatamente, la maggior parte dei centri e dei radiologi reclutati non era competente nell'esecuzione della procedura, il che potrebbe spiegare il notevole vantaggio riscontrato con l'IRCA. Quindi, resta da dimostrare se l'uso dell'IRCA può fornire vantaggi simili in contesti diversi come centri di riferimento dotati di radiologi competenti nell'esecuzione di AVS. Una volta verificata, o smentita, questa ipotesi avrà un impatto sull'adozione diffusa o sull'abbandono dell'IRCA nella pratica clinica.

In sintesi, testare l'utilità di un IRCA per aumentare il tasso di successo di AVS in uno studio clinico randomizzato multicentrico come quello qui descritto dovrebbe colmare un'importante lacuna di informazioni nel campo della sottotipizzazione della PA. Questa maggiore conoscenza alla fine migliorerà l'uso diagnostico dell'AVS, che rimane il test chiave per indirizzare i pazienti con PA alla surrenectomia.