Szybki test kortyzolu w pobieraniu próbek żyły nadnerczy (I-PADUA)

Pierwotny hiperaldosteronizm (PA) jest częstą postacią nadciśnienia tętniczego spowodowaną nadmiernym wydzielaniem aldosteronu: dotyczy ponad 11% pacjentów kierowanych do specjalistycznych ośrodków nadciśnienia tętniczego [1], około jednej piątej pacjentów z nadciśnieniem opornym na leki [2] i około 6 % pacjentów z nadciśnieniem obserwowanych w praktyce lekarza rodzinnego [3].

Uważa się, że PA powoduje choroby sercowo-naczyniowe przekraczające stopień podwyższenia ciśnienia krwi, co przekłada się na wysoki odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych. Tym złowrogim konsekwencjom można zapobiec dzięki szybkiej diagnozie. Po ustaleniu rozpoznania PA decyzja o dalszym leczeniu chirurgicznym lub zachowawczym zależy od identyfikacji podtypu PA. W rzeczywistości adrenalektomia może być konieczna nawet w dwóch trzecich przypadków PA [1] i wykazano, że cofa uszkodzenia sercowo-naczyniowe i zapobiega zdarzeniom sercowo-naczyniowym w dłuższej perspektywie [4]. Dlatego identyfikacja PA, a następnie podział na podtypy obejmuje podstawowe kroki, które mogą być szczególnie korzystne w niektórych podgrupach pacjentów, takich jak chorzy z nadciśnieniem tętniczym opornym na leki, którzy są narażeni na wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe PA [2].

Adrenalektomia jest wskazana tylko wtedy, gdy za pomocą pobierania próbek żyły nadnerczowej (AVS) wykryto nadmiar lateralizowanego aldosteronu. Jest to trudna technicznie procedura, ponieważ umieszczenie końcówki cewnika w maleńkiej i krótkiej prawej żyle nadnerczowej jest trudne. Próbki są zatem często pobierane z ujścia żyły lub w jej pobliżu, co może prowadzić do rozcieńczenia hormonów nadnerczy, a tym samym do badań nieselektywnych. Niestety, dwustronna selektywność realizacji była rozczarowująco niska, szczególnie przy zastosowaniu wysokich wartości granicznych wskaźnika selektywności, jak wykazało największe badanie, jakie kiedykolwiek przeprowadzono na świecie. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, ostatnio zaproponowano kilka metod, w tym stymulację kosyntropiną lub metoklopramidem [5-10], stosowanie alternatywnych biomarkerów, takich jak na przykład metanefryny w osoczu lub androstendion, które mają przyspieszenie między żyłą nadnerczową a żyłą główną dolną ( IVC) wyższe niż kortyzol [11] oraz wewnątrzzabiegowy szybki test kortyzolu (IRCA). To ostatnie może poprawić wskaźnik powodzenia AVS, szczególnie na etapie, gdy radiolodzy zdobywają doświadczenie w tej procedurze. W związku z tym kilka ośrodków przyjęło tę praktykę po jej wprowadzeniu [12] i zgłosiło niepotwierdzone sukcesy, ale problemy logistyczne uniemożliwiły szerokie zastosowanie IRCA w praktyce klinicznej [13].

Ostatnio opracowano zestaw do półilościowego badania IRCA [14], który ze względu na swoją prostotę, łatwość i szybkość stosowania nadaje się do rutynowego użytku klinicznego. Jednak zalety wykorzystania strategii opartej na IRCA w celu poprawy wskaźnika sukcesu w osiągnięciu selektywności AVS zostały udowodnione tylko w jednym randomizowanym badaniu klinicznym (RCT) przeprowadzonym w Japonii, w którym uczestniczyło 7 ośrodków, z których większość nie miała lub, ograniczone doświadczenie z AVS [14].

RTC stanowią podstawę opartych na dowodach i wysokiej jakości zaleceń w praktyce. Dlatego planujemy przetestować hipotezę, że IRCA podczas AVS może poprawić częstość obustronnie selektywnych badań AVS w porównaniu z wynikami rutynowego protokołu AVS, nawet jeśli jest stosowany w ośrodkach referencyjnych, które rutynowo wykonują tę procedurę diagnostyczną.

Metody Kolejni pacjenci z rozpoznaniem biochemicznym PA, którzy chcą wyleczyć chirurgicznie PA, będą rekrutowani do tego badania, zgodnie z aktualnymi wytycznymi [15]. Pacjenci ci mają przekonujące wskazania do AVS przed skierowaniem lub nie na adrenalektomię [9]. Jedynymi kryteriami wykluczenia będą: a) odmowa ośrodka udziału w badaniu; b) odmowa pacjenta wykonania AVS, c) przeciwwskazania do wykonania znieczulenia ogólnego wymaganego do adrenalektomii laparoskopowej; d) gruczolak współwydzielający kortyzol. To ostatnie kryterium jest konieczne, ponieważ biorąc pod uwagę wybrany pierwszorzędowy punkt końcowy wskaźnika selektywności kortyzolu (patrz poniżej), włączenie tych guzów wprowadziłoby oczywiste zakłócenie wyników [16].

Projekt badania Nakłady związane z tym prospektywnym, randomizowanym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniem oraz jego pierwszorzędowy punkt końcowy podsumowano poniżej. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu określonego algorytmu, zgodnie z pakietem statystycznym SPSSS. Badanie będzie trwało do czasu, aż 220 pacjentów zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do obu ramion, biorąc pod uwagę możliwość 10% odsetka rezygnacji. Zbieranie danych odbywać się będzie za pomocą specjalnego formularza tworzonego ad hoc na potrzeby Badania AVIS i modyfikowanego w miarę potrzeb [17]. Przydział do któregokolwiek ramienia zostanie zakodowany, a analiza danych dla pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie przeprowadzona przez badaczy na ślepo w stosunku do przypisania do ramienia.

W grupie IRCA osocze uzyskane jednocześnie z każdej żyły nadnerczowej i IVC będzie badane typowym oznaczeniem kortyzolu, aw przypadku wyników nieselektywnych cewniki będą przestawiane do momentu uzyskania selektywnych wyników do maksymalnie 3 prób. W grupie IRCA-sham testowane będzie tylko osocze IVC i nie będzie przeprowadzana repozycja cewnika.

AVS zostanie przeprowadzona zgodnie z ostatnio opisanym protokołem z obustronnym równoczesnym pobieraniem próbek, ale bez stymulacji metoklopramidem [5]. IRCA zostanie przeprowadzone zgodnie z procedurą obowiązującą w każdym uczestniczącym ośrodku. Oznacza to użycie zestawu wykonanego we własnym zakresie lub dostępnego na rynku półilościowego zestawu (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japonia).

Wszystkie procedury będą zgodne z dobrą praktyką kliniczną i Deklaracją Helsińską, a badanie rozpocznie się po zatwierdzeniu przez Komisję Etyki Uniwersytetu w Padwie i, jeśli to konieczne, przez uczestniczące ośrodki.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Selektywność zostanie określona po obu stronach przy użyciu wartości wskaźnika selektywności > 2,00 zgodnie z definicją zawartą w uzgodnionym oświadczeniu ekspertów AVS [9]. Definicja wskaźnika selektywności (SI) została już opisana [16]; krótko mówiąc, jest to stosunek stężenia kortyzolu w osoczu w każdej żyle nadnerczy do krwi w żyle głównej dolnej podnerkowej. Wskaźnik selektywności zostanie wyznaczony na podstawie pomiaru kortyzolu w laboratorium centralnym każdego ośrodka. W celu kontroli jakości próbki osocza zostaną pobrane w heparynie i EDTA do pomiaru metanefryny i androstendionu w głównym laboratorium ośrodka koordynującego.

Obliczenie wielkości próby i analiza statystyczna Obliczyliśmy, że przy 100 pacjentach poddanych AVS z normalną procedurą (grupa A) i 100 pacjentom poddanym AVS z IRCA (grupa B), badanie będzie miało 82% moc wykrycia znaczącej różnicy 18% przy dwustronnym poziomie istotności 0,05, przy założeniu, że SI w grupie A wynosi 67%, aw grupie B 85%.

Dyskusja Obecnie randomizowane badania kliniczne obejmują najlepszą metodologię zapewniającą wysoką klasę zaleceń i wysoki poziom dowodów. Dlatego stanowią one nieunikniony krok w kierunku wprowadzenia nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych, w przypadku których nadal istnieje niepewność co do podtypu PA za pomocą pobierania próbek z żyły nadnerczowej.

W rzeczywistości niedawna publikacja SPARTACUS, randomizowanego badania klinicznego dotyczącego podtypów PA, zakwestionowała zalecenia Endocrine Society Practice dotyczące wykonywania AVS u wszystkich pacjentów poszukujących chirurgicznego wyleczenia PA, którzy są ogólnie uzasadnionymi kandydatami do adrenalektomii znieczulenie, zgodnie z wytycznymi. W rzeczywistości nie wykazało różnic w wynikach między strategią AVS i tomografią komputerową dla podtypów PA [18], dodając w ten sposób sporo paliwa do kontrowersji, czy poddać AVS wszystkie PA przed skierowaniem ich do adrenalektomia. Chociaż badanie było szeroko krytykowane, a ponadto nie miało odpowiedniej mocy, jest całkowicie oczywiste, że w obecnej praktyce klinicznej skuteczność diagnostyczna AVS jest daleka od optymalnej na całym świecie, jak pokazano w badaniu AVIS.

Dlatego wysiłki zmierzające do udowodnienia przydatności nowych strategii do poprawy odsetka selektywnych badań AVS są bardzo wartościowym wysiłkiem, który należy podjąć, wykorzystując metodologię RCT. Oczekujemy zatem, że badania, takie jak opisane w niniejszym dokumencie, mające odpowiednią moc statystyczną, mogą dostarczyć ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy IRCA może zwiększyć wskaźnik selektywności AVS. W szczególności spodziewamy się, że będziemy w stanie wykryć różnicę około 18%, np. od 67% do 85%, we współczynniku selektywności obustronnej między ramionami.

Do tej pory tylko jedno badanie wykorzystujące jeden dostępny na rynku zestaw do półilościowego IRCA wykorzystało randomizowany projekt, aby udowodnić przydatność tej strategii do poprawy wskaźnika powodzenia AVS w Japonii [14]. Niestety, większość rekrutowanych ośrodków i radiologów nie była biegła w wykonywaniu procedury, co może tłumaczyć niezwykłą przewagę IRCA. W związku z tym pozostaje do wykazania, czy stosowanie IRCA może przynieść podobne korzyści w różnych warunkach, jak ośrodki referencyjne wyposażone w radiologów, którzy są biegli w wykonywaniu AVS. Po zweryfikowaniu lub odrzuceniu hipoteza ta będzie miała wpływ na powszechne przyjęcie lub porzucenie IRCA w praktyce klinicznej.

Podsumowując, oczekuje się, że testowanie przydatności IRCA do zwiększania wskaźnika powodzenia AVS w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym, jak to opisane w niniejszym dokumencie, wypełni ważną lukę w informacjach w dziedzinie podtypów PA. Ta pogłębiona wiedza ostatecznie poprawi diagnostykę AVS, które pozostają kluczowym testem przy kierowaniu pacjentów z PA na adrenalektomię.