Hurtig kortisolanalyse ved prøveudtagning af binyrer (I-PADUA)

Primær aldosteronisme (PA) er en almindelig form for hypertension forårsaget af overskydende aldosteronsekretion: den involverer over 11 % af de patienter, der henvises til specialiserede hypertensionscentre [1], omkring en femtedel af dem med lægemiddelresistent hypertension [2] og omkring 6 % af de hypertensive patienter set i almen praksis [3].

PA anses for at forårsage kardiovaskulær sygdom, der overstiger graden af ​​blodtryksforhøjelse, hvilket udmønter sig i en høj frekvens af kardiovaskulære hændelser. Disse ildevarslende konsekvenser kan forhindres med en rettidig diagnose. Når diagnosen PA er stillet, afhænger beslutningen om at gå videre med kirurgisk eller medicinsk behandling af identifikation af PA-undertypen. Faktisk kan adrenalektomi være nødvendig i op til to tredjedele af PA-tilfældene [1], og det viste sig at regrediere kardiovaskulær skade og forhindre CV-hændelser på længere sigt [4]. Derfor indebærer identifikation af PA efterfulgt af subtypebestemmelse grundlæggende trin, der kan være særligt fordelagtige i nogle undergrupper af patienter som dem med lægemiddelresistent hypertension, som har høj kardiovaskulær risiko for PA [2].

Adrenalektomi er kun indiceret, når et lateraliseret aldosteronoverskud er blevet identificeret ved adrenal vene prøvetagning (AVS). Dette er en teknisk udfordrende procedure, fordi det er svært at placere kateterets spids i den lille og korte højre binyrevene. Prøver udtages derfor ofte fra ved eller i nærheden af ​​veneåbningen, hvilket kan føre til fortynding af binyrehormonerne og dermed til ikke-selektive undersøgelser. Desværre var præstationsbilateral selektivitet skuffende lav, især hvis høje afskæringsværdier af selektivitetsindekset anvendes, som vist af den største undersøgelse, der nogensinde er udført på verdensplan. For at overvinde denne begrænsning er der for nylig blevet foreslået flere metoder, herunder stimulering med cosyntropin eller metoclopramid [5-10], brug af alternative biomarkører, som for eksempel plasmametanephriner eller androstenedion, der har en step-up mellem binyrevenen og inferior vena cava ( IVC) højere end cortisol [11] og den intra-proceduremæssige hurtige kortisolanalyse (IRCA). Sidstnævnte kan forbedre succesraten for AVS, især på et tidspunkt, hvor radiologer får erfaring med proceduren. Følgelig har flere centre taget denne praksis til sig efter dens introduktion [12] og rapporteret anekdotiske succeser, men logistiske problemer har forhindret udbredt brug af IRCA i klinisk praksis [13].

For nylig er der udviklet et kit til den semi-kvantitative IRCA [14], som egner sig til rutinemæssig klinisk brug på grund af dets enkelhed, lethed og hurtige brug. Alligevel er fordelene ved at udnytte en IRCA-baseret strategi til at forbedre succesraten for at opnå selektivitet af AVS kun blevet bevist i et randomiseret klinisk forsøg (RCT) udført i Japan, som involverede 7 centre, hvoraf de fleste ikke havde nogen eller, en begrænset erfaring med AVS [14].

RTC'er repræsenterer grundlaget for evidensbaserede og højkvalitetsklasse af anbefalinger i praksisretningslinjer. Derfor planlægger vi at teste hypotesen om, at IRCA under AVS kunne forbedre frekvensen af ​​bilateralt selektive AVS-studier i forhold til det, der opnås ved en rutinemæssig AVS-protokol, selv når det bruges på henvisningscentre, der rutinemæssigt udfører denne diagnostiske procedure.

Metoder Konsekutive patienter med biokemisk diagnose af PA, der søger kirurgisk helbredelse af PA, vil blive rekrutteret til denne undersøgelse i henhold til gældende retningslinjer [15]. Disse patienter har en overbevisende indikation for AVS, før de henvises eller ej til adrenalektomi [9]. De eneste udelukkelseskriterier vil være: a) centerets nægtelse af at deltage i undersøgelsen; b) patientens nægtelse af at gennemgå AVS, c) kontraindikationer til den generelle anæstesi, der er nødvendig for laparoskopisk adrenalektomi; d) cortisol co-udskillende adenom. Sidstnævnte kriterium er nødvendigt, fordi i betragtning af det kortisol-afledte selektivitetsindeks (se nedenfor) det valgte primære endepunkt, ville inklusion af disse tumorer introducere en åbenlys forvirrende bias på resultater [16].

Undersøgelsesdesign Udgifterne til dette prospektive randomiserede to-armede multicenterstudie og dets primære endepunkt er opsummeret nedenfor. Randomisering vil blive udført med en specifik algoritme som angivet i en SPSSS statistisk pakke. Undersøgelsen vil vare, indtil 220 patienter vil blive rekrutteret og tilfældigt fordelt til begge arme i betragtning af muligheden for en frafaldsrate på 10 %. Dataindsamlingen vil blive udført ved hjælp af en specifik formular, der er oprettet ad hoc til AVIS-undersøgelsen og ændret efter behov [17]. Tildelingen til en af ​​armene vil blive kodet, og dataanalysen for det primære endepunkt vil blive udført af efterforskere blindt til armen.

I IRCA-armen vil det plasma, der opnås samtidigt fra hver binyrevene og IVC, blive testet med typisk kortisolassay, og i tilfælde af ikke-selektive resultater vil katetre blive omplaceret, indtil selektive resultater opnås indtil maksimalt 3 forsøg. I IRCA-sham-gruppen vil kun IVC-plasmaet blive testet, og kateterets repositionering vil ikke blive foretaget.

AVS vil blive udført i overensstemmelse med den for nylig beskrevne protokol med bilateral simultan prøveudtagning, men uden metoclopramid-stimulering [5]. IRCA vil blive udført ved at bruge den procedure, der er i gang på hvert deltagende center. Dette indebærer brug af enten et internt fremstillet eller det kommercielt tilgængelige semi-kvantitative kit (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japan).

Alle procedurer vil være i overensstemmelse med god klinisk praksis og i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, og undersøgelsen vil påbegyndes efter godkendelse af den etiske komité ved universitetet i Padua og, om nødvendigt, af de deltagende centre.

Primært endepunkt Selektivitet vil blive bestemt på begge sider ved at bruge en værdi af selektivitetsindekset > 2,00 som defineret i en ekspertkonsensuserklæring fra AVS [9]. Definitionen af ​​selektivitetsindekset (SI) er allerede blevet rapporteret [16]; kort fortalt er dette forholdet mellem plasmakortisolkoncentrationen i hver binyrevene og i det infrarenale inferior vena cava blod. Selektivitetsindekset vil blive bestemt baseret på måling af kortisol i det centrale laboratorium i hvert center. Til kvalitetskontrolformål vil alikvoter af plasma blive opsamlet i heparina og EDTA til metanephrin- og androstenedionmåling i det koordinerende centers kernelaboratorium.

Prøvestørrelsesberegning og statistisk analyse Vi har beregnet, at med 100 patienter indsendt til AVS med en normal procedure (Gruppe A) og 100 patienter, der gennemgår AVS med IRCA (Gruppe B), vil undersøgelsen have en 82 % evne til at påvise en signifikant forskel på 18 % ved et tosidet signifikansniveau på 0,05, forudsat at SI i gruppe A er 67 % og i gruppe B er 85 %.

Diskussion Aktuelt randomiserede kliniske forsøg indebærer den bedste metode til at give en høj grad af anbefalinger og et højt niveau af evidens. Derfor repræsenterer de et uundgåeligt skridt for at introducere nye diagnostiske og terapeutiske strategier, hvor der stadig eksisterer usikkerheder som subtypebestemmelse af PA ved hjælp af binyreveneprøvetagning.

Faktisk har den nylige udgivelse af SPARTACUS, et randomiseret klinisk forsøg inden for en subtypebestemmelse af PA, udfordret retningslinjerne fra Endocrine Society Practice om at udføre AVS hos alle patienter, der søger kirurgisk helbredelse af PA, og som er rimelige kandidater til adrenalektomi generelt anæstesi, efter retningslinjer. Faktisk viste den ingen udfaldsforskelle mellem en AVS- og en computertomografibaseret strategi for PA-undertypebestemmelse [18], hvilket tilføjede en hel del brændstof til kontroversen om, hvorvidt man skulle indsende eller ej alle PA til AVS, før de blev henvist til adrenalektomi. Selvom undersøgelsen var meget kritiseret og desuden ikke var tilstrækkeligt drevet, er det helt klart, at i den nuværende kliniske praksis er den diagnostiske ydeevne af AVS langt fra optimal på verdensplan, som vist i AVIS-undersøgelsen.

Derfor indebærer indsatser rettet mod at bevise nytten af ​​nye strategier til at forbedre frekvensen af ​​selektive AVS-studier en meget værd indsats, som bør udføres ved at udnytte RCT-metoden. Vi forventer derfor, at undersøgelser, som den heri beskrevne, er tilstrækkeligt drevet ud fra et statistisk synspunkt, kan give et endeligt svar på spørgsmålet om, hvorvidt IRCA kan øge selektiviteten af ​​AVS. Konkret forventer vi at kunne spore en forskel på omkring 18 %, f.eks. fra 67 % til 85 %, i graden af ​​bilateral selektivitet mellem armene.

Til dato har kun én undersøgelse, der bruger et enkelt kommercielt tilgængeligt kit til semikvantitativ IRCA, udnyttet brugen af ​​et randomiseret design til at bevise anvendeligheden af ​​denne strategi til at forbedre succesraten for AVS i Japan [14]. Desværre var de fleste rekrutterede centre og radiologer ikke dygtige til at udføre proceduren, hvilket kan forklare den bemærkelsesværdige fordel set med IRCA. Derfor mangler det at blive demonstreret, om brugen af ​​IRCA kan give lignende fordele i forskellige omgivelser som henvisningscentre udstyret med radiologer, der er dygtige til at udføre AVS. Når først denne hypotese er verificeret eller modbevist, vil den have en indvirkning på udbredt adoption eller opgivelse af IRCA i klinisk praksis.

Sammenfattende forventes det at teste nytten af ​​en IRCA til at øge succesraten for AVS i et multicenter randomiseret klinisk forsøg som det heri beskrevne at udfylde et vigtigt informationshul inden for subtyping af PA. Denne øgede viden vil i sidste ende forbedre den diagnostiske brug af AVS, som fortsat er nøgletesten for at henvise PA-patienter til adrenalektomi.