Genová terapie kmenových buněk pro cystinózu

Kritéria pro zařazení:

Následující kritéria musí splňovat všechny subjekty zvažované pro účast ve studii.

1. Skupiny 1 a 2: Muž nebo žena je ve věku ≥ 18 let.
2. Skupina 3: Mužský nebo ženský subjekt je ve věku ≥ 14 let.
3. U subjektu je diagnostikována cystinóza, tj. časný nástup Fanconiho syndromu a anamnéza zvýšené hladiny cystinu v bílých krvinkách a/nebo historie nebo přítomnost cystinových krystalů v oku.
4. Subjekt má výkonnostní stav Karnofsky nebo výkonnost Lansky závislý na věku ≥ 60.
5. Pokud subjekt podstoupil transplantaci ledviny, musí být alespoň jeden rok po transplantaci ledviny.

6. Subjekt má adekvátní hematologické funkce:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 1000/mm^3
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 1000/mm^3
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

7. Subjekt má adekvátní funkci jater:

   1. Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
   2. ALT ≤ 3 x horní hranice normálu instituce (ULN) U/L

8. Subjekt má adekvátní renální funkce:

   1. Sérový kreatinin <2x ULN mg/dl
   2. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m^2

9. Subjekt má dostatečnou koagulaci:

   1. PT/aPTT ≤ 1,2 x ULN sekund
   2. INR ≤ 2

10. Subjekt má adekvátní funkci štítné žlázy (s nebo bez substituční terapie štítné žlázy):

    1. TSH 0,27-4,2 mIU/ml
    2. Celkový T4 ≤ 2 x ULN mcg/dl

11. Pokud žena: žena ve fertilním věku (tj. není chirurgicky sterilní [podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie] nebo alespoň 2 roky přirozeně po menopauze) souhlasí s tím, že zůstane sexuálně abstinent nebo bude používat stejnou přijatelnou formu vysoce účinné antikoncepce od screeningu přes dva roky po transplantaci.

    Mezi přijatelné formy antikoncepce pro tuto studii patří hormonální antikoncepce (perorální, implantát, transdermální náplast nebo injekce) spojená s inhibicí ovulace ve stabilní dávce po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem, bariéra (kondom se spermicidem, bránice se spermicidem) , nitroděložní tělísko nebo partner, který byl vazektomován po dobu alespoň 6 měsíců a má zdokumentované lékařské posouzení chirurgického úspěchu vazektomie.

    Poznámka: samci s cystinózou jsou sterilní.

12. Pokud muž: muži musí souhlasit s tím, že zůstanou sexuálně abstinenti nebo budou používat přijatelnou formu vysoce účinné antikoncepce od screeningu do dvou let po transplantaci.
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat studijní omezení a požadavky.
14. Subjekt je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas/povolení/souhlas před účastí ve studii.
15. Subjekt musí být ochoten zdržet se darování spermatu po absolvování kondičního režimu. Subjektům, které plánují (nebo u kterých existuje možnost) zplodit v budoucnu děti, bude doporučena banka spermií před podáním kondicionačního režimu.
16. Subjekt musí být ochoten zdržet se darování krve, orgánů, tkání nebo buněk k transplantaci od 30 dnů před screeningem až po jakoukoli dobu po léčbě CTNS-RD-04.
17. Subjekt musí být ochoten a musí být schopen (podle úsudku zkoušejícího) přerušit svou léčbu cysteaminem (perorální a/nebo oční kapky).

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má aktivní, nekontrolovanou akutní bakteriální, virovou nebo plísňovou infekci během screeningu nebo během 30 dnů před zahájením kondicionačního režimu.

2. Subjekt má pozitivní sérologii při screeningu na některou z následujících:

   1. Virus lidské imunodeficience (HIV) 1-2
   2. Lidský T-buněčný lymfotropní virus (HTLV) - I/II
   3. Jádro hepatitidy B a hepatitida B PCR pozitivní
   4. Virus hepatitidy C (HCV)
   5. Rapid Plasma Reagin (RPR)
   6. Chagasova choroba (T. curzi)
   7. QuantiferonTB
   8. Nucleic Acid Test (NAT) na HIV
   9. West Nile Virus (WNV)
3. Subjekt má známou klinicky významnou poruchu imunodeficience.
4. Subjektem je žena ve fertilním věku, která kojí, plánuje těhotenství nebo má pozitivní těhotenský test v séru.
5. Subjekt podstoupil předchozí transplantaci dřeně nebo kmenových buněk nebo plánuje transplantaci do 90 dnů od zahájení studie.
6. Subjekt měl aktivní poruchu krvácení během 90 dnů před screeningem NEBO vyžaduje antikoagulační terapii před léčbou ex vivo genovou terapií.
7. Subjekt má aktivní malignitu nebo anamnézu malignity včetně lymfomu (kromě primárního, kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu vhodně léčeného před transplantací).
8. Subjekt má onemocnění ledvin v konečném stádiu (definované jako GFR <15 ml/min) a je již na seznamu transplantací nebo může plánovat registraci k transplantaci ledviny do 90 dnů od zahájení studie.
9. Subjekt má poškozenou plicní funkci (na základě FVC nebo FEV1 <50 % předpokládané hodnoty nebo poměru FEV1/FVC nižší než normální prahová hodnota specifická pro věk a pohlaví).

10. Subjekt má zhoršenou srdeční funkci během 90 dnů před screeningem, včetně některé z následujících:

    1. Infarkt myokardu
    2. Klinicky významný abnormální elektrokardiogram (EKG)
    3. Ejekční frakce < 40 %
    4. Nekontrolovaná arytmie
    5. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze).
11. Subjekt má závažnou nebo nekontrolovanou zdravotní poruchu (např. pankreatitidu, závažné onemocnění jater, nestabilní diabetes mellitus), která by podle názoru výzkumníků narušila jeho schopnost přijímat studijní léčbu a dodržovat postupy studie.
12. Subjekt má v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako busulfan nebo alergii nebo kontraindikaci použití jiných látek použitých ve studii, včetně iohexolu, acid-citrát-dextrózy vzorce A (ACDA), G-CSF nebo plerixafor.
13. Subjekt má v minulosti známou závislost na drogách nebo alkoholu.
14. Subjekt podstoupil rozsáhlou operaci během 90 dnů (nebo déle, pokud se plně nezotavil) před screeningem.
15. Subjekt dostává cytotoxická nebo imunosupresivní činidla, jiná než pro transplantaci ledviny, během 60 dnů před screeningem nebo vyžaduje léčbu takovými činidly před léčbou ex vivo genovou terapií.
16. Subjekt již dříve podstoupil genovou terapii kdykoli.
17. Subjekt v současné době přijímá nebo očekává přijetí jiného zkoumaného činidla, zařízení nebo postupu od 30 dnů před screeningem až po dokončení studie.
18. Subjekt má jakýkoli stav, podle názoru zkoušejícího, který ohrožuje soulad s požadavky studie.