Farmakokinetická studie omaveloxolonu u pacientů s poruchou funkce jater a normální funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy jakékoli rasy ve věku od 18 do 70 let včetně.
• BMI mezi 18,0 a 38,0 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost ≥ 50 kg.
• Ženy nebudou těhotné (nebo plánují otěhotnět) ani nebudou kojit při screeningu nebo kontrole (den 1) a ženy ve fertilním věku a muži budou souhlasit s používáním antikoncepce.
• Muži nesmí darovat sperma a ženské subjekty nesmí darovat vajíčka od přihlášení (den 1) do 90 dnů po jejich dávce studovaného léku.

Pouze jedinci s normální funkcí jater

• Odpovídající subjektům s mírným, středním nebo závažným poškozením jater v pohlaví, věku (± 10 let) a BMI (± 20 %).
• Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. podezření na Gilbertův syndrom na základě celkového a přímého bilirubinu] není přijatelné) při screeningu a check-in podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněnce).

Pouze jedinci s poruchou funkce jater

• Zdokumentované chronické stabilní onemocnění jater (Child Pugh třída A [mírné], B [střední] nebo C [závažné] při screeningu); diagnóza cirhózy v důsledku parenchymálního onemocnění jater. Tím se vyloučí biliární jaterní cirhóza nebo jiné příčiny poškození jater nesouvisející s poruchou parenchymu:
• „Dokumentováno“ je definováno alespoň jedním z následujících: anamnéza, fyzikální vyšetření, ultrazvuk jater, skenování počítačovou axiální tomografií, zobrazování magnetickou rezonancí a/nebo biopsie jater.
• „Chronická stabilní“ je definována jako žádná klinicky významná změna stavu onemocnění během posledních 30 dnů, jak je dokumentováno nedávnou lékařskou anamnézou subjektu (např. žádné zhoršení klinických příznaků poškození jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času [ PT] o více než 50 %).
• Subjekty s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou mít lékařské nálezy v souladu s jejich jaterní dysfunkcí, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení při screeningu a kontrole (den 1). . Subjekty s abnormálními nálezy, které zkoušející nepovažuje za klinicky významné, budou způsobilé.

Kritéria vyloučení:

• Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Operace žaludku nebo střeva nebo resekce v anamnéze, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (cholecystektomie nebude povolena, nekomplikovaná apendektomie a reparace kýly budou povoleny).
• Přítomnost jakéhokoli jiného stavu (včetně chirurgického zákroku), o kterém je známo, že narušuje vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků.
• Ventrikulární dysfunkce nebo anamnéza rizikových faktorů pro Torsade de Pointes (TdP; např. nevysvětlitelná synkopa, známý syndrom dlouhého QT intervalu, srdeční selhání a kardiomyopatie). Subjekty budou vyloučeny, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje syndrom dlouhého QT intervalu.
• Důkaz hepatorenálního syndromu a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 nebo abnormální hladiny sodíku a draslíku, jak bylo stanoveno zkoušejícím (nebo pověřeným pracovníkem), vypočítané pomocí rovnice spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD EPI) při screeningu nebo kontrole (den 1).
• Klinicky významná abnormalita fyzikálního vyšetření, jak stanoví zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Užívejte nebo zamýšlíte používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léku, včetně třezalky tečkované, během 30 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
• Použití jakýchkoli citlivých substrátů pro cytochrom P450 (CYP)2C8, středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4/5 nebo substrátů pro glykoprotein p (P gp) během 30 dnů před podáním studovaného léčiva.
• Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, hvězdicového ovoce, hvězdicových produktů nebo sevillských pomerančů během 72 hodin před podáním studovaného léčiva (den 1) a v průběhu studie (až do následné návštěvy).
• Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze během 6 měsíců před check-inem (1. den).
• Spotřeba alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 12 oz (360 ml) piva, 1 ½ unce (45 ml) likéru nebo 5 oz (150 ml) vína během 6 měsíců před check-inem (1. den).
• Pozitivní test na přítomnost drog v moči nebo pozitivní výsledek testu na alkohol nebo alkohol při screeningu a kontrole (den 1), což není jinak vysvětleno povolenými souběžnými léky. Pozitivní test na alkohol lze při Screeningu jednou opakovat. Pozitivní test na alkohol nesmí být při Check in (1. den) opakován.
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (dodatek 2).
• Účast na klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léku (nové chemické entity) v posledních 30 dnech nebo 10 poločasech (pokud je známo), podle toho, co je delší, před podáním dávky.
• Aktuální zařazení do další klinické studie.
• Příjem krevních produktů do 2 měsíců před Check-inem.
• Darování nebo ztráta ≥ 550 ml krve od 3 měsíců před screeningem, plazmy od 2 týdnů před screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před screeningem.

Pouze jedinci s normální funkcí jater

• Potvrzený krevní tlak vleže > 140 mmHg nebo < 90 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak vleže > 90 mmHg nebo < 50 mmHg, nebo klidová srdeční frekvence (vleže na zádech) < 45 tepů za minutu (bpm) nebo > 100 tepů za minutu při screeningu nebo kontrole (Den 1), s QT intervalem korigovaným na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen.
• Panel pozitivních hepatitid (Příloha 2).
• Užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před check-inem (1. den), nebo pozitivní kotinin při screeningu nebo check-inu (1. den).
• Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (klinická chemie, hematologie, koagulace a analýza moči), jak je určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Významná anamnéza nebo klinická manifestace jaterní poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater nebo poškození jater, jak je indikováno jakýmikoli klinicky významnými odchylkami od normálních referenčních rozmezí v testech jaterních funkcí, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Diabetes mellitus v anamnéze.
• Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty na předpis jiné než předepsanou hormonální substituční terapii, implantabilní nebo intrauterinní antikoncepce během 30 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
• Používat nebo mít v úmyslu používat léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou považovány za stále aktivní během 30 dnů před check-inem (1. den), pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
• Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty bez předpisu včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických, bylinných nebo rostlinných přípravků během 7 dnů před check-inem (1. den), pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.

Pouze jedinci s poruchou funkce jater

• Potvrzený krevní tlak vleže > 150 mmHg nebo < 90 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak vleže > 90 mmHg nebo < 50 mmHg, nebo klidová srdeční frekvence (vleže na zádech) < 45 tepů za minutu nebo > 100 tepů za minutu při screeningu nebo kontrole (den 1), s QTcF > 470 ms pro muže i ženy.
• Anamnéza klinicky významného onemocnění levého srdce a/nebo klinicky významného srdečního onemocnění.
• Hodnoty mimo normální rozmezí pro jaterní funkční testy, které nejsou v souladu s jejich jaterním stavem, jak určil zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Použití nového léku nebo změna dávky k léčbě jaterní encefalopatie během 90 dnů před nástupem (1. den).
• Užívání léků na předpis během 30 dnů před check-inem (1. den), s výjimkou terapií onemocnění jater a léčby souvisejících poruch, které byly stabilní alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku (1. den) nebo předepsané hormonální substituční terapie, implantabilní nebo intrauterinní antikoncepce.
• Nedávná anamnéza nebo léčba krvácení z jícnu (během posledních 180 dnů), pokud není pruhované.
• Anamnéza nestabilního diabetes mellitus (jak dokládá hemoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % při screeningu). Souběžná medikace pro léčbu diabetes mellitus musí být schválena zkoušejícím (nebo zmocněnou osobou), sponzorem a Covance Medical Monitor.
• Přítomnost portosystémového zkratu.
• Nedávná historie paracentézy během 90 dnů před check-inem (1. den).
• Aktuálně fungující transplantace orgánu nebo čekání na transplantaci orgánu.
• Důkaz těžkého ascitu.
• Nedávná anamnéza jaterní encefalopatie (2. stupně nebo vyšší) během 180 dnů před screeningem.
• Kouřit více než 10 cigaret nebo používat ekvivalentní tabákové výrobky nebo výrobky obsahující nikotin denně nebo neschopnost zdržet se užívání tabáku 2 hodiny před dávkou až 4 hodiny po dávce.