Een farmacokinetische studie van omaveloxolon bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis en een normale leverfunctie

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen, van elk ras, tussen de 18 en 70 jaar oud.
• BMI tussen 18,0 en 38,0 kg/m2, inclusief, en lichaamsgewicht ≥ 50 kg.
• Vrouwen zullen niet zwanger zijn (of van plan zijn zwanger te worden) of borstvoeding geven bij de screening of check-in (dag 1), en vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.
• Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren en vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren vanaf het inchecken (dag 1) tot 90 dagen na hun dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Alleen proefpersonen met een normale leverfunctie

• Komt overeen met proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en BMI (± 20%).
• In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. verdenking van het syndroom van Gilbert op basis van totaal en direct bilirubine] is niet acceptabel) bij Screening en Check-in zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon).

Alleen proefpersonen met een leverfunctiestoornis

• Gedocumenteerde chronische stabiele leverziekte (Child Pugh-klasse A [mild], B [matig] of C [ernstig] bij screening); diagnose van cirrose als gevolg van parenchymale leverziekte. Dit sluit gallevercirrose of andere oorzaken van leverfunctiestoornis uit die geen verband houden met een parenchymale aandoening:
• 'Gedocumenteerd' wordt gedefinieerd door ten minste een van de volgende: medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, echografie van de lever, axiale computertomografiescan, beeldvorming met magnetische resonantie en/of leverbiopsie.
• 'Chronisch stabiel' wordt gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de afgelopen 30 dagen, zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de proefpersoon (bijv. geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd). PT] met meer dan 50%).
• Proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis kunnen medische bevindingen hebben die overeenkomen met hun leverdisfunctie, zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in (dag 1) . Proefpersonen met abnormale bevindingen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, renale, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties of -resecties die de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zouden kunnen veranderen (cholecystectomie is niet toegestaan; ongecompliceerde appendectomie en herniaherstel zijn toegestaan).
• Aanwezigheid van een andere aandoening (inclusief chirurgie) waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Ventriculaire disfunctie of voorgeschiedenis van risicofactoren voor Torsade de Pointes (TdP; bijv. onverklaarbare syncope, bekend lang QT-syndroom, hartfalen en cardiomyopathie). Onderwerpen worden uitgesloten als er een familiegeschiedenis is van het lange-QT-syndroom.
• Bewijs van hepatorenaal syndroom en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 of abnormale natrium- en kaliumspiegels, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon), berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI)-vergelijking bij screening of check-in (dag 1).
• Klinisch significante afwijking bij lichamelijk onderzoek, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Gebruik medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen veranderen, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering, of ben van plan deze te gebruiken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als aanvaardbaar wordt beschouwd.
• Gebruik van gevoelige substraten voor cytochroom P450 (CYP)2C8, matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5, of substraten voor p-glycoproteïne (P-gp) binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, sterfruit, sterfruitproducten of Sevilla-sinaasappelen binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) en tijdens het onderzoek (tot na het follow-upbezoek).
• Geschiedenis van alcoholisme of drugs-/chemisch misbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag 1).
• Alcoholconsumptie van > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol staat gelijk aan 12 oz (360 ml) bier, 1½ oz (45 ml) sterke drank of 5 oz (150 ml) wijn binnen de 6 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag 1).
• Positieve urinedrugscreening of positief alcoholadem- of urinetestresultaat bij screening en check-in (dag 1), dat niet anderszins wordt verklaard door toegestane gelijktijdige medicatie. Een positieve alcoholtest mag één keer worden herhaald bij de Screening. Een positieve alcoholtest mag niet worden herhaald bij het inchecken (dag 1).
• Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (bijlage 2).
• Deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen of 10 halfwaardetijden (indien bekend), welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de dosering.
• Huidige deelname aan een andere klinische studie.
• Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan het inchecken.
• Donatie of verlies van ≥ 550 ml bloed vanaf 3 maanden voorafgaand aan de screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.

Alleen proefpersonen met een normale leverfunctie

• Bevestigde bloeddruk in rugligging > 140 mmHg of < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk in rugligging > 90 mmHg of < 50 mmHg, of hartslag in rust (ligging) < 45 slagen per minuut (bpm) of > 100 bpm bij screening of inchecken (Dag 1), met een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de methode van Fridericia (QTcF) > 450 ms voor mannelijke proefpersonen en > 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen.
• Positief hepatitispanel (bijlage 2).
• Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag 1), of positieve cotinine bij screening of inchecken (dag 1).
• Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden (klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoek), zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Significante geschiedenis of klinische manifestatie van leveraandoening, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte of leverbeschadiging zoals blijkt uit klinisch significante afwijkingen van normale referentiebereiken in leverfunctietesten, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Geschiedenis van diabetes mellitus.
• Andere geneesmiddelen/producten op recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken dan voorgeschreven hormoonvervangingstherapie, implanteerbare of intra-uteriene anticonceptiva binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als aanvaardbaar wordt beschouwd.
• Binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag 1) medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruiken of gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
• Medicijnen/producten zonder recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken, waaronder vitamines, mineralen en fytotherapeutische, kruiden- of plantenpreparaten binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag 1), tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.

Alleen proefpersonen met een leverfunctiestoornis

• Bevestigde bloeddruk in rugligging > 150 mmHg of < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk in rugligging > 90 mmHg of < 50 mmHg, of hartslag in rust (rugligging) < 45 slagen per minuut of > 100 slagen per minuut bij screening of inchecken (dag 1), met een QTcF > 470 ms voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen.
• Geschiedenis van klinisch significante linkszijdige hartziekte en/of klinisch significante hartziekte.
• Waarden buiten het normale bereik voor leverfunctietesten die niet consistent zijn met hun leverconditie, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
• Gebruik van een nieuw medicijn of een wijziging van de dosis voor de behandeling van hepatische encefalopathie binnen 90 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag 1).
• Gebruik van geneesmiddelen op recept binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag 1), met uitzondering van therapieën voor leverziekte en behandeling van gerelateerde aandoeningen die gedurende ten minste 3 maanden stabiel waren voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) of voorgeschreven hormoonvervangende therapie, implanteerbare of intra-uteriene anticonceptiva.
• Recente geschiedenis van, of de behandeling van, slokdarmbloeding (in de afgelopen 180 dagen), tenzij gebandeerd.
• Geschiedenis van onstabiele diabetes mellitus (zoals blijkt uit hemoglobine A1c [HbA1c] ≥ 9,0% bij screening). Gelijktijdige medicatie voor de behandeling van diabetes mellitus moet worden goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon), de sponsor en Covance Medical Monitor.
• Aanwezigheid van een portosystemische shunt.
• Recente geschiedenis van paracentese binnen 90 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag 1).
• Huidige functionerende orgaantransplantatie of in afwachting van een orgaantransplantatie.
• Bewijs van ernstige ascites.
• Recente voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) binnen 180 dagen voorafgaand aan de screening.
• Rook meer dan 10 sigaretten of gebruik gelijkwaardige tabaks- of nicotinehoudende producten per dag of onvermogen om af te zien van tabaksgebruik 2 uur vóór de dosis tot 4 uur na de dosis.