En farmakokinetisk undersøgelse af omaveloxolone hos personer med nedsat leverfunktion og normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Hanner eller hunner, uanset race, mellem 18 og 70 år, inklusive.
• BMI mellem 18,0 og 38,0 kg/m2 inklusive, og kropsvægt ≥ 50 kg.
• Kvinder vil ikke være gravide (eller planlægge at blive gravide) eller ammende ved screening eller check-in (dag 1), og kvinder i den fødedygtige alder og mænd vil acceptere at bruge prævention.
• Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd, og kvindelige forsøgspersoner må ikke donere æg fra check-in (dag 1) indtil 90 dage efter deres dosis af studielægemidlet.

Kun personer med normal leverfunktion

• Matchet til forsøgspersoner med mild, moderat eller svær leverinsufficiens i køn, alder (± 10 år) og BMI (± 20%).
• Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12 aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom baseret på total og direkte bilirubin] er ikke acceptabel) ved screening og check-in som vurderet af investigator (eller udpeget).

Kun personer med nedsat leverfunktion

• Dokumenteret kronisk stabil leversygdom (Child Pugh klasse A [mild], B [moderat] eller C [alvorlig] ved screening); diagnose af skrumpelever på grund af parenkymal leversygdom. Dette vil udelukke galdelevercirrhose eller andre årsager til nedsat leverfunktion, der ikke er relateret til parenkymal lidelse:
• 'Dokumenteret' er defineret ved mindst én af følgende: sygehistorie, fysisk undersøgelse, leverultralyd, computer-aksial tomografiscanning, magnetisk resonansbilleddannelse og/eller leverbiopsi.
• 'Kronisk stabil' er defineret som ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage, som dokumenteret af forsøgspersonens seneste sygehistorie (f.eks. ingen forværring af kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin- eller protrombintid [ PT] med mere end 50 %).
• Forsøgspersoner med mild, moderat eller svær leverinsufficiens kan have medicinske fund i overensstemmelse med deres leverdysfunktion, som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og check-in (dag 1) . Forsøgspersoner med unormale fund, som undersøgeren vurderer som ikke klinisk signifikante, vil være kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

• Betydelig historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, renal, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af investigator (eller udpeget).
• Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren (eller den udpegede).
• Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (kolecystektomi vil ikke være tilladt; ukompliceret blindtarmsoperation og brokreparation vil være tilladt).
• Tilstedeværelse af enhver anden tilstand (inklusive kirurgi), der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af medicin.
• Ventrikulær dysfunktion eller historie med risikofaktorer for Torsade de Pointes (TdP; f.eks. uforklarlig synkope, kendt lang QT-syndrom, hjertesvigt og kardiomyopati). Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis der er en familiehistorie med lang QT-syndrom.
• Bevis for hepatorenalt syndrom og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 eller unormale natrium- og kaliumniveauer, som bestemt af investigator (eller udpeget), beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) ligningen ved screening eller check-in (dag 1).
• Klinisk signifikant fysisk undersøgelse abnormitet, som bestemt af investigator (eller udpeget).
• Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 30 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af investigator (eller udpeget).
• Anvendelse af ethvert følsomt substrat for cytochrom P450 (CYP)2C8, moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller substrater for p-glykoprotein (Pgp) inden for 30 dage før undersøgelseslægemiddeladministration.
• Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, stjernefrugt, stjernefrugtprodukter eller Sevilla-appelsiner inden for 72 timer før administration af studielægemidlet (dag 1) og under hele undersøgelsen (indtil efter opfølgningsbesøget).
• Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 6 måneder før check-in (dag 1).
• Alkoholforbrug på > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 mL) øl, 1½ oz (45 mL) spiritus eller 5 oz (150 mL) vin inden for de 6 måneder før check-in (dag 1).
• Positiv urinmedicinsk screening eller positiv alkohol- eller urinprøveresultat ved screening og check-in (dag 1), som ikke på anden måde forklares med tilladt samtidig medicin. En positiv alkoholtest kan gentages én gang ved screeningen. En positiv alkoholtest må ikke gentages ved check-in (dag 1).
• Positiv human immundefekt virus test (bilag 2).
• Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for de seneste 30 dage eller 10 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, før dosering.
• Aktuel optagelse i et andet klinisk studie.
• Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før check-in.
• Donation eller tab af ≥ 550 ml blod fra 3 måneder før screening, plasma fra 2 uger før screening eller blodplader fra 6 uger før screening.

Kun personer med normal leverfunktion

• Bekræftet liggende blodtryk > 140 mmHg eller < 90 mmHg og/eller liggende diastolisk blodtryk > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller hvilende (liggende) hjertefrekvens < 45 slag i minuttet (bpm) eller > 100 bpm ved screening eller check-in (Dag 1), med et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) > 450 ms for mandlige forsøgspersoner og > 470 ms for kvindelige forsøgspersoner.
• Positivt hepatitispanel (bilag 2).
• Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før check-in (dag 1), eller positiv kotinin ved screening eller check-in (dag 1).
• Klinisk signifikante abnorme laboratorieværdier (klinisk kemi, hæmatologi, koagulation og urinanalyse), som bestemt af investigator (eller udpeget).
• Signifikant historie eller klinisk manifestation af leversygdom, som bestemt af investigator (eller udpeget).
• Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom eller leverskade som indikeret af eventuelle klinisk signifikante afvigelser fra normale referenceintervaller i leverfunktionstests, medmindre det er godkendt af investigator (eller udpeget).
• Historie om diabetes mellitus.
• Brug eller har til hensigt at bruge andre receptpligtige lægemidler/produkter end ordineret hormonsubstitutionsterapi, implanterbare eller intrauterine præventionsmidler inden for 30 dage før dosering, medmindre investigatoren (eller den udpegede) vurderer det acceptabelt.
• Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 30 dage før check-in (dag 1), medmindre det anses for acceptabelt af investigator (eller udpeget).
• Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, inklusive vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske, urte- eller planteafledte præparater inden for 7 dage før check-in (dag 1), medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).

Kun personer med nedsat leverfunktion

• Bekræftet liggende blodtryk > 150 mmHg eller < 90 mmHg og/eller liggende diastolisk blodtryk > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller hvilepuls < 45 bpm eller > 100 bpm ved screening eller check-in (dag 1), med en QTcF > 470 ms for både mandlige og kvindelige forsøgspersoner.
• Anamnese med klinisk signifikant venstresidig hjertesygdom og/eller klinisk signifikant hjertesygdom.
• Værdier uden for normalområdet for leverfunktionstests, som ikke er i overensstemmelse med deres levertilstand, som bestemt af investigator (eller udpeget).
• Brug af ny medicin eller ændring i dosis til behandling af hepatisk encefalopati inden for 90 dage før check-in (dag 1).
• Brug af receptpligtig medicin inden for 30 dage før check-in (dag 1), med undtagelse af terapier for leversygdom og behandling af associerede lidelser, der havde været stabile i mindst 3 måneder før administration af undersøgelseslægemidlet (dag 1) eller ordineret hormonerstatningsterapi, implanterbare eller intrauterine præventionsmidler.
• Nylig historie med eller behandling af esophageal blødning (inden for de seneste 180 dage), medmindre der er bånd.
• Anamnese med ustabil diabetes mellitus (som påvist af hæmoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % ved screening). Samtidig medicin til behandling af diabetes mellitus skal godkendes af investigator (eller udpeget), sponsor og Covance Medical Monitor.
• Tilstedeværelse af en portosystemisk shunt.
• Nylig historie med paracentese inden for 90 dage før check-in (dag 1).
• Aktuelt fungerende organtransplantation eller afventer en organtransplantation.
• Tegn på svær ascites.
• Nylig historie med hepatisk encefalopati (grad 2 eller derover) inden for 180 dage før screening.
• Ryge mere end 10 cigaretter eller bruge tilsvarende tobaks- eller nikotinholdige produkter om dagen eller manglende evne til at afstå fra tobaksbrug 2 timer før dosis indtil 4 timer efter dosis.