Fáze I studie KN044 u lokálně pokročilých/metastatických pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty mohou rozumět informovanému souhlasu, dobrovolně se zúčastnit a podepsat informovaný souhlas.
2. Typ subjektu nádoru Klinická diagnostika pokročilých maligních nádorů. Pacienti diagnostikovaní patologií a/nebo cytologií; preferován je maligní melanom, pacienti s pokročilým renálním karcinomem, kolorektálním karcinomem, karcinomem plic, karcinomem prsu, karcinomem prostaty atd.; zařazení melanomu jsou patologickí a/nebo cytologicky nediagnostikovaní neresekabilní pacienti s melanomem stadia 3b/3c nebo stadia 4 (M1a / M1b), ve kterém pacienti se stadiem IV M1b musí splňovat následující požadavky: ne více než 5; nejdelší dráha jednotlivé léze nesmí přesáhnout 20 mm; součet nejdelších průměrů kumulativních lézí nesmí přesáhnout 50 mm.
3. Subjekty s lokálně pokročilým (neresekovatelným) a/nebo metastatickým solidním nádorem, který progredoval po standardních terapiích nebo neexistuje žádná standardní terapie.
4. Předchozí protinádorová terapie (včetně endokrinní chemoradioterapie/radioterapie, cílené terapie) skončila po více než 4 týdnech a byla obnovena na výchozí stav nebo ≤ stupeň 1 z předchozích nežádoucích účinků po [Common Criteria for Assessment of Adverse Events (CTCAE) verze 5.0] ( kromě pacientů s vypadáváním vlasů).
5. 18-75 let, muž nebo žena; 10) Skóre východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 2; Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
6. Předchozí velká operace před ≥ 1 měsícem.

7. Před zahájením KN044 musí mít odpovídající orgánovou funkci, včetně následujících:

   1. počet bílých krvinek ≥ 3,0 × 109/l;
   2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l;
   4. hemoglobin ≥ 9 g/dl
   5. sérový albumin > 2,5 g/dl;
   6. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); aspartáttransamináza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN (≤5× ULN při postižení jater)
   7. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo 24hodinová odhadovaná clearance≥50 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec);
   8. Koagulační testy Mezinárodní standardizační poměr (INR) ≤ 1,5, protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
8. Normální ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřená multigovanou radionuklidovou angiografií nebo echokardiografií.
9. Žena s plodností nebo pacient, jehož partnerka je plodná, by měla používat jednu nebo více antikoncepčních metod pro antikoncepci během alespoň osmi měsíců od období screeningu do pěti poločasů po poslední léčbě. Tato opatření zahrnují, ale nejsou omezena na orální nebo implantabilní injekce hormonální antikoncepce; intrauterinní antikoncepční kroužek nebo umístění nitroděložního tělíska uvolňujícího hormony); nebo použití bariérových metod, jako jsou kondomy nebo přepážky a spermicidy.
10. Podle ResponseEvaluationCriteriainSolid Tumors Version 1.1 by měl mít subjekt hodnotitelnou lézi (cílovou lézi nebo necílovou lézi)
11. periferní neuropatie stupně ≤ 2 lze zařadit

Kritéria vyloučení:

1. Podle uvážení zkoušejícího existují oba závažné zdravotní stavy, které mohou poškodit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit dokončení studie subjektu, včetně, ale bez omezení na: závažné srdeční onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, nekontrolovaný diabetes, diabetes závislý na inzulínu, vážná infekce;Onemocnění štítné žlázy
2. Přijímal jakékoli jiné protinádorové lékové terapie nebo jiné imunologické protinádorové léčby, včetně, ale bez omezení, inhibitorů PD-1/L1 před první dávkou KN044.
3. Těhotné nebo kojící ženy
4. Těžké nebo nekontrolované srdeční onemocnění vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání New York Heart Association III nebo IV, nestabilní angina pectoris, i když je lékařsky kontrolována, infarkt myokardu v anamnéze během posledních 6 měsíců, EKG QT interval (fridericie) > 450 ms, závažné arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie)；Hypertenze (definovaná jako trvalý systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo postdiastolický krevní tlak s antihypertenzivy > 100 mm Hg;
5. trpí duševními poruchami, infekčními chorobami a kožními chorobami, které je obtížné kontrolovat;
6. Známá aktivní hepatitida B nebo C nebo známá infekce HIV.
7. Život ohrožující přecitlivělost v anamnéze nebo alergická reakce na proteinové léky nebo rekombinantní proteiny nebo jakékoli složky lékové formulace KN044
8. Známé závažné krvácivé faktory, které mohou ovlivnit odběr žilní krve;
9. Akutní nebo chronické nekontrolované onemocnění ledvin, pankreatitida nebo onemocnění jater (podle hodnocení zkoušejícího).
10. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo symptomů, které vyžadují systémové použití steroidů a/nebo imunosupresiv. Výjimkou jsou jedinci s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus I. typu nebo hypotyreózou, které lze zvládnout substituční léčbou.
11. Použití více než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávky steroidů denně během 3 měsíců od podání.
12. QT interval na elektrokardiogramu (fridericie) > 450 ms a těžká arytmie vyžadující medikaci (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie);

13. Nekontrolované primární nádory centrálního nervového systému nebo metastázy centrálního nervového systému; na základě screeningu magnetické rezonance mozku (MRI) nelze vyloučit pacienty, kteří mají jeden z následujících stavů:

    1. Žádné známky mozkových metastáz nebo musí být klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů
    2. Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii
14. Živé vakcíny jsou zakázány 30 dní před zařazením a během klinických studií. Během studie jsou povoleny neaktivní vakcíny;
15. Během 30 dnů před screeningem pacient podstoupil jakoukoli jinou experimentální lékovou terapii nebo se zúčastnil jiné intervenční klinické studie;
16. Studie nemusí být dokončena z jiných důvodů nebo se výzkumníci domnívají, že by neměla být zahrnuta;
17. Periferní neuropatie >Stupeň 2.