Phase-I-Studie mit KN044 bei lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden können die informierte Zustimmung verstehen, freiwillig teilnehmen und die informierte Zustimmung unterschreiben.
2. Art des Tumorsubjekts Klinische Diagnose von fortgeschrittenen malignen Tumoren. Patienten, die durch Pathologie und/oder Zytologie diagnostiziert wurden; bösartiges Melanom, Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, kolorektalem Krebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs usw. sind bevorzugt; Der Einschluss von Melanomen ist pathologisch und/oder zytologisch nicht diagnostizierter inoperabler Patienten mit Melanom im Stadium 3b/3c oder Stadium 4 (M1a/M1b), bei denen Patienten mit Stadium IV M1b die folgenden Anforderungen erfüllen müssen: nicht mehr als 5; der längste Weg einer einzelnen Läsion darf 20 mm nicht überschreiten; die Summe der längsten Durchmesser der kumulativen Läsionen darf 50 mm nicht überschreiten.
3. Patienten mit lokal fortgeschrittenem (nicht resezierbarem) und/oder metastasiertem solidem Tumor, der nach Standardtherapien fortgeschritten ist oder keine Standardtherapie existiert.
4. Eine frühere Antitumortherapie (einschließlich endokriner Radiochemotherapie/Radiotherapie, zielgerichtete Therapie) endete vor mehr als 4 Wochen und wurde nach [Common Criteria for Assessment of Adverse Events (CTCAE) Version 5.0] auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 gegenüber früheren unerwünschten Ereignissen wiederhergestellt ( außer bei Patienten mit Haarausfall).
5. 18-75 Jahre alt, männlich oder weiblich; 10) Punktzahl 0 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group; Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
6. Vorherige größere Operation vor ≥ 1 Monat.

7. Muss vor Beginn von KN044 über eine angemessene Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

   1. Leukozytenzahl ≥ 3,0 × 109 / L;
   2. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l;
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   5. Serumalbumin ≥ 2,5 g / dl;
   6. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Transaminase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung)
   7. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder 24-Stunden-Clearance, geschätzt ≥ 50 ml/min (Cockcroft- und Gault-Formel);
   8. Gerinnungstests Internationales Standardisierungsverhältnis (INR) ≤ 1,5, Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
8. Normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, gemessen durch Multigated-Radionuklid-Angiographie oder Echokardiographie.
9. Patientinnen mit Fertilität oder männliche Patienten, deren Partnerin Fertilität hat, sollten innerhalb von mindestens acht Monaten ab dem Untersuchungszeitraum bis fünf Halbwertszeiten nach der letzten Behandlung eine oder mehrere Verhütungsmethoden zur Empfängnisverhütung anwenden. Diese Maßnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf orale oder implantierbare Injektionen von hormonellen Kontrazeptiva; intrauteriner Empfängnisverhütungsring oder Platzierung eines hormonfreisetzenden Intrauterinpessars); oder Verwendung von Barrieremethoden wie Kondomen oder Septum- und Spermizidprodukten.
10. Gemäß ResponseEvaluationCriteriainSolid Tumors Version1.1 sollte das Subjekt eine bewertbare Läsion haben (Zielläsion oder Nicht-Zielläsion)
11. Grad ≤ 2 periphere Neuropathie kann aufgenommen werden

Ausschlusskriterien:

1. Nach Ermessen des Prüfarztes gibt es beide schwerwiegende Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder den Abschluss des Probanden an der Studie beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung, unkontrollierter Diabetes, insulinabhängiger Diabetes, schwere Infektion;Schilddrüsenerkrankung
2. Akzeptierte andere medikamentöse Antitumortherapien oder andere immunologische Antitumorbehandlungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1/L1-Inhibitoren vor der ersten KN044-Dosierung.
3. Schwangere oder stillende Frauen
4. Schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung, die eine Behandlung erfordert, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association III oder IV, instabile Angina pectoris, selbst wenn sie medizinisch kontrolliert wird, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte während der letzten 6 Monate, EKG-QT-Intervall (fridericia) > 450 ms, schwere Arrhythmien, die eine Medikation erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie)；Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und / oder postdiastolischer Blutdruck mit Antihypertensiva > 100 mm Hg;
5. Leiden an psychischen Störungen, Infektionskrankheiten und Hautkrankheiten, die schwer zu kontrollieren sind;
6. Bekannte aktive Hepatitis B oder C oder bekannte HIV-Infektion.
7. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​​​oder irgendwelche Inhaltsstoffe in der KN044-Arzneimittelformulierung
8. Bekannte schwerwiegende Blutungsfaktoren, die die venöse Blutentnahme beeinflussen können;
9. Akute oder chronische unkontrollierte Nierenerkrankung, Pankreatitis oder Lebererkrankung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
10. Probanden mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Anamnese einer Autoimmunerkrankung oder Symptomen, die eine systemische Anwendung von Steroiden und/oder Immunsuppressiva erfordern. Ausnahmen sind Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus oder Hypothyreose, die durch eine Substitutionstherapie behandelt werden können.
11. Anwendung von mehr als 15 mg Prednison oder einer äquivalenten Dosis von Steroiden pro Tag innerhalb von 3 Monaten nach der Verabreichung.
12. Elektrokardiogramm QT-Intervall (fridericia) > 450 ms und schwere medikamentöse Arrhythmie (außer Vorhofflimmern oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);

13. Unkontrollierte primäre Tumoren des Zentralnervensystems oder Metastasen des Zentralnervensystems; Basierend auf einer Screening-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns können Patienten mit einem der folgenden Merkmale nicht ausgeschlossen werden:

    1. Keine Hinweise auf Hirnmetastasen oder mindestens 4 Wochen klinisch stabil
    2. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen
14. Lebendimpfstoffe sind 30 Tage vor der Einschreibung und während klinischer Studien verboten. Inaktive Impfstoffe sind während der Studie erlaubt;
15. Innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening hat sich der Patient einer anderen experimentellen medikamentösen Therapie unterzogen oder an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen;
16. Die Studie kann aus anderen Gründen nicht abgeschlossen werden oder die Ermittler sind der Meinung, dass sie nicht aufgenommen werden sollte;
17. Periphere Neuropathie >Grad 2.