Objasnění rizikových faktorů a výskytu neuropsychologické dysfunkce u přeživších na JIP, 2. studie (BRAIN-2)

Delirium postihuje 50–70 % pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP) s respiračním selháním nebo šokem.1–8 Delírium na JIP předpovídá smrt,2,8 délku pobytu,3 náklady,9 a získání Alzheimerovy choroby a přidružené demence (ADRD).10-14 Alzheimerova choroba a související demence" nebo "ADRD" se týká různého rozsahu kognitivních poruch, které mohou specificky odrážet Alzheimerovu chorobu nebo alternativně mohou odrážet jakýkoli počet stavů, které široce spadají pod rubriku demence. Vztah mezi deliriem a ADRD musí být studován u pacientů, kteří přežili JIP.10-13,15-23 Rizikové faktory, diagnostické nástroje, mechanismy, fenotypy a histopatologie této ADRD jsou špatně definovány.

Naše původní studie BRAIN-ICU-1 financovaná NIA, publikovaná NEJM, citovaná PAR-18-02910,14 z 821 subjektů ukázalo, že více než jedna třetina přeživších na JIP (bez preexistující demence) se objevila s novou ADRD do 1 roku.10-12 ,17,19,24-27 Naše pilotní data zjistila, že mnoho pacientů má progresivní fenotyp ADRD. Některé vykazovaly přechodný pokles následovaný kognitivním zotavením. Naše omezená práce naznačuje, že kognitivní rehabilitace může vyvolat zotavení,28 ale musíme zjistit, které fenotypy ADRD reagují na intervenci.29,30 Musíme pochopit neurodegenerativní a patoanatomické rizikové faktory pro ADRD u přeživších. Naše pilotní data z MRI ukazují, že akutní delirium na JIP je spojeno s atrofií celého mozku, frontálních laloků a hipokampu.21,22 Konkrétně se zdá, že vyšší poměr komor k mozku (VBR) souvisí s ADRD.20 Chybí nám informace o neurozánětu, mikrovaskulárním poranění, onemocnění bílé hmoty a neurodegeneračních drahách souvisejících s amyloidem/tau.

U pacientů, kteří přežili JIP s deliriem/bez deliria, bude studie BRAIN-ICU-2 definovat fenotypy, rizikové faktory, diagnostiku, mechanistické dráhy a histopatologii ADRD (v přímé reakci na PAR-18-029). Budeme charakterizovat, kteří pacienti vykazují kognitivní rezervu, zotavení a progresi ADRD, a tím řešit mezery ve znalostech mezi deliriem a ADRD a usnadnit budoucí intervence.

Naše zastřešující hypotéza:

Delirium vede k neurodegenerativním a neuropatologickým změnám, které lze měřit pomocí zobrazovacích biomarkerů, biomarkerů plazmy/cerebrospinální tekutiny (CSF) a pitevních měření neuropatologie, z nichž všechny v konečném důsledku řídí fenotypy ADRD po JIP, které budeme charakterizovat v BRAIN-JIP- 2.

1.2. Specifické cíle (obrázek 1) Cíl 1: Otestovat hypotézu, že přežití a mortalita na JIP během desetiletí souvisí s jedinečnými klinickými fenotypy ADRD. S naší rozšířenou BRAIN-ICU-1 a novou kohortou (s deliriem/bez deliria) shromáždíme údaje o následném sledování za 3 měsíce a 12 měsíců (původní + nová kohorta, níže), 4 roky a 6 let (dokončeno) a nyní 12- údaje za 14 let. Klinická ADRD Consensus Diagnosis bude zahrnovat opakovatelnou baterii pro hodnocení neuropsychologického stavu (RBANS) 31-33 a testy paměti, výkonných funkcí, funkčních výsledků a kvality života. Provedeme analýzy trajektorie k definování fenotypů (rezerva, zotavení, progrese).

Cíl 2: Otestovat hypotézu, že globální atrofie mozku hodnocená strukturální MRI zprostředkuje souvislost mezi trváním deliria a klinickými fenotypy ADRD po 12měsíčním sledování. Zapíšeme novou kohortu na JIP 567 pacientů z Vanderbilt & Rush a zahájíme 3měsíční a 12měsíční ADRD sledování. V nemocnici zhodnotíme delirium (Confusion Assessment Method-ICU), základní riziko (např. vzdělání, křehkost, komorbidita, ApoE), neurozánětlivé plazmatické biomarkery (např. HMGB1, S100B, PAI-1) a klinická rizika (např. , sepse, expozice lékům, imobilita). Kromě zapsaných MRI získáme také 3T MRI, biomarkery plazmy a CSF při propuštění a po 12 měsících. Naše primární analýza posoudí, zda změna poměru komor k mozku (VBR) zprostředkovává souvislost mezi deliriem a klinickou ADRD. Sekundární analýzy vyhodnotí MRI měření struktury mozku (integrita bílé hmoty) a funkce (perfuze) a biomarkery plazmy/CSF pro neuropatologii AD, zánět a synaptickou/axonální integritu jako další zprostředkující cesty.

Cíl 3: Otestovat hypotézu, že mikrovaskulární patologie je základem ADRD po JIP. Zřídíme úložiště v Rush a analyzujeme mozky decedentů z rozšířené kohorty BRAIN-ICU-1 i nové kohorty JIP. Posoudíme souvislost mezi deliriem a pitevními měřeními neuropatologie se zaměřením na cerebrovaskulární onemocnění (např. mikroinfarkty v důsledku aktivace endotelu při sepsi). Budeme také plně charakterizovat přítomnost dalších běžných neuropatologií (např. plaky, klubky, TDP-43).