Studie APG-1252 u pacientů s myelofibrózou, kteří po počáteční terapii progredovali

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená myelofibróza vyžadující léčbu zahrnující:

  1. Primární nebo postesenciální trombocytémie/polycythemia vera
  2. Mít středně-2 nebo vysoce rizikovou myelofibrózu podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) skórovacího systému
  3. Pokud střední myelofibróza musí mít hmatatelnou splenomegalii ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem
  4. Buď v chronické (CP) nebo akcelerované fázi (AP)
  5. Pacienti mohou být buď JAK2 divokého typu nebo JAK2V617F mutovaní
• Pacienti musí být nezpůsobilí nebo ochotni podstoupit transplantaci kmenových buněk nebo podstoupit jakoukoli jinou schválenou standardní péči v době vstupu do studie
• Pacienti byli dříve léčeni inhibitorem JAK (JAKi) a jsou netolerantní, rezistentní, refrakterní nebo ztratili odpověď na JAKi ruxolitinib nebo fedratinib nebo měli suboptimální odpověď na ruxolitinib. Pacienti v části 1 budou ti, kteří nejsou způsobilí k podávání ruxolitinibu a jiné schválené standardní péče. (Pacienti budou definováni jako pacienti, kteří obdrželi suboptimální odpověď na ruxolitinib, pokud dosáhli nedostatečné odpovědi na léčbu založenou na ruxolitinibu po 6 měsících léčby nebo byli na stabilní dávce léčby na bázi ruxolitinibu po dobu < 24 týdnů a vykazovali počáteční odpověď ale podle názoru zkoušejících je nepravděpodobné, že by prospělo pokračování dávky a schématu ruxolitinibu).
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–2

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,750 x 10˄9/l
  2. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
  3. Počet krevních destiček ≥ 50 X 10˄9/l (nezávisle na transfuzi do 14 dnů po první dávce)
  4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií

• Přiměřená funkce ledvin a jater, jak naznačuje:

  1. Přímý bilirubin < 2,0 mg/dl (pokud Gilbertův syndrom a známky hemolýzy)
  2. Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl, pokud >1,5 mg/dl, clearance kreatininu musí být ≥ 50 ml/min
  3. Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normálu (pokud se nepovažuje za související s myelofibrózou nebo pokud má pacient v anamnéze Gilberts)
  4. Alkalická fosfatáza < 2,5 x ULN
  5. Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Ochota používat metodu antikoncepce, kterou zkoušející považuje za účinnou pacientkami ve fertilním věku (amenorea u žen po menopauze po dobu nejméně 12 měsíců, přičemž se má za to, že jsou neplodné) a muži s partnerkami ve fertilním věku, po celou dobu léčby a po dobu alespoň tří měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a navazující zkoušky

Kritéria vyloučení:

• Obdrželi standardní nebo experimentální terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před zahájením studijní terapie
• Dříve dostával další inhibitory B-buněčného lymfomu-extra large (Bcl-xL).
• Podávání souběžné protinádorové léčby, kromě hormonální léčby a pacientů na ruxolitinibu
• Onemocnění spojené s myelofibrózou, jako je metastatický karcinom, lymfom, myelodysplazie, vlasatobuněčná leukémie, žírné buňky nebo akutní leukémie
• Ozáření do 14 dnů od vstupu do studie, ozáření hrudníku do 28 dnů od vstupu do studie
• Má gastrointestinální potíže, které by mohly ovlivnit vstřebávání perorálních léků
• Má známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Nedostatečná obnova toxicity po předchozí léčbě ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota (kromě alopecie, hemoglobinu, neutropenie a trombocytopenie)
• Použití terapeutických antikoagulancií
• Neschopnost adekvátně se zotavit, jak posoudil zkoušející, z předchozích chirurgických zákroků. Pacienti s aktivním hojením ran, pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 28 dnů od vstupu do studie, a pacienti, kteří měli menší chirurgický zákrok do 14 dnů od vstupu do studie

• Nestabilní angina pectoris nebo jiný významný srdeční stav včetně:

  1. Nestabilní arytmie při léčbě včetně trvalého kardiostimulátoru
  2. Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
  3. Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců od zařazení
  4. Současná nestabilní angina pectoris
  5. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu (QTc) (Fridericia nebo Bazett) > 480 ms
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou/antifungální léčbu, známá klinicky aktivní infekce hepatitidy B nebo C nebo na antiretrovirové léčbě onemocnění HIV
• Nekontrolované souběžné onemocnění, mimo jiné: psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nebo jakýkoli jiný stav nebo okolnost, která by podle názoru zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro účast ve studii
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. WOCBP jsou sexuálně aktivní zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly dosaženy po menopauze po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru po 72 hodinách od podání první dávky studovaného léku
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci