Uno studio sull'APG-1252 nei pazienti con mielofibrosi che è progredita dopo la terapia iniziale

Criterio di inclusione:

• Mielofibrosi confermata istologicamente o citologicamente che richiede una terapia comprendente:

  1. Trombocitemia/policitemia vera primaria o postessenziale
  2. Avere mielofibrosi a rischio intermedio-2 o alto secondo il sistema di punteggio IPSS (International Prognostic Scoring System)
  3. Se la mielofibrosi intermedia-1 deve avere una splenomegalia palpabile ≥ 5 cm sotto il margine costale sinistro
  4. Sia in fase cronica (CP) che accelerata (AP)
  5. I pazienti possono essere JAK2 wild type o JAK2V617F mutati
• I pazienti devono essere non idonei o non disposti a sottoporsi a trapianto di cellule staminali o ricevere qualsiasi altro standard di cura approvato al momento dell'ingresso nello studio
• I pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore JAK (JAKi) e sono intolleranti, resistenti, refrattari o hanno perso la risposta a ruxolitinib o fedratinib JAKi o hanno avuto una risposta subottimale a ruxolitinib. I pazienti nella Parte 1 saranno quelli non idonei a ricevere ruxolitinib e altri standard di cura approvati. (I pazienti saranno definiti come coloro che hanno ricevuto una risposta subottimale a ruxolitinib se hanno ottenuto una risposta inadeguata alla terapia a base di ruxolitinib dopo 6 mesi di trattamento o se hanno assunto una dose stabile di terapia a base di ruxolitinib per <24 settimane e hanno mostrato una risposta iniziale ma secondo il parere dei ricercatori era improbabile che traessero beneficio dalla continuazione della dose e del programma di ruxolitinib).
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,750 X 10˄9/L
  2. Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  3. Conta piastrinica ≥ 50 X 10˄9/L (indipendente dalla trasfusione entro 14 giorni dalla prima dose)
  4. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Adeguata funzionalità renale ed epatica come indicato da:

  1. Bilirubina diretta < 2,0 mg/dL (a meno che la sindrome di Gilbert e l'evidenza di emolisi)
  2. Creatinina sierica < 1,5 mg/dL, se >1,5 mg/dL, la clearance della creatinina deve essere ≥ 50 mL/min
  3. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x limite superiore della norma (a meno che non sia considerata correlata alla mielofibrosi o il paziente abbia una storia nota di Gilbert)
  4. Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
  5. Albumina ≥ 2,5 g/dl
• Disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo ritenuto efficace dallo sperimentatore da parte di pazienti di sesso femminile in età fertile (donne in postmenopausa con amenorrea da almeno 12 mesi da considerare non potenzialmente fertili) e uomini con partner in età fertile, per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e l'esame di follow-up

Criteri di esclusione:

• Ricevuta terapia standard o sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima di iniziare la terapia in studio
• Ricevuto in precedenza altri inibitori del linfoma a cellule B extra large (Bcl-xL).
• Ricezione concomitante di terapia antitumorale, ad eccezione della terapia ormonale e dei pazienti in trattamento con ruxolitinib
• Malattie associate a mielofibrosi come carcinoma metastatico, linfoma, mielodisplasia, leucemia a cellule capellute, malattia dei mastociti o leucemia acuta
• Radiazioni entro 14 giorni dall'ingresso nello studio, radiazioni toraciche entro 28 giorni dall'ingresso nello studio
• Ha condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco per via orale
• Ha conosciuto coinvolgimenti attivi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Mancato recupero della tossicità dalla terapia precedente ≤ grado 1 o basale (eccetto alopecia, emoglobina, neutropenia e trombocitopenia)
• Uso di anticoagulanti terapeutici
• Mancato recupero adeguato, come giudicato dallo sperimentatore, da precedenti procedure chirurgiche. Pazienti con guarigione attiva della ferita, pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'ingresso nello studio e pazienti che hanno subito un intervento chirurgico minore entro 14 giorni dall'ingresso nello studio

• Angina instabile o altra condizione cardiaca significativa tra cui:

  1. Aritmia instabile durante il trattamento incluso pacemaker cardiaco permanente
  2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV)
  3. Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
  4. Angina instabile attuale
  5. Storia familiare di sindrome del QT lungo o intervallo QT corretto (QTc) (Fridericia o Bazett) > 480 msec
• Infezione attiva che richiede farmaci antibiotici/antimicotici sistemici, infezione da epatite B o C clinicamente attiva nota o in terapia antiretrovirale per la malattia da HIV
• Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
• Donne in gravidanza, allattamento o donne in età fertile (WOCBP) che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Le WOCBP sono donne mature sessualmente attive che non hanno subito un intervento di isterectomia o che non hanno raggiunto la post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo con 72 ore di ricevere la prima dose del farmaco in studio
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un controllo delle nascite efficace