Eine Studie zu APG-1252 bei Patienten mit Myelofibrose, die nach der Ersttherapie fortschritten

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte therapiebedürftige Myelofibrose einschließlich:

  1. Entweder primäre oder postessentielle Thrombozythämie/Polycythaemia vera
  2. Haben Sie eine Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS)-Scoring-System
  3. Bei Intermediär-1-Myelofibrose muss eine tastbare Splenomegalie ≥ 5 cm unterhalb des linken Rippenbogens vorliegen
  4. Entweder in chronischer (CP) oder akzelerierter Phase (AP)
  5. Patienten können entweder vom JAK2-Wildtyp oder JAK2V617F-mutiert sein
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht geeignet oder nicht bereit sein, sich einer Stammzelltransplantation zu unterziehen oder einen anderen zugelassenen Behandlungsstandard zu erhalten
• Patienten wurden zuvor mit einem JAK-Inhibitor (JAKi) behandelt und sind intolerant, resistent, refraktär oder sprechen nicht mehr auf JAKi Ruxolitinib oder Fedratinib an oder sprachen suboptimal auf Ruxolitinib an. Patienten in Teil 1 sind diejenigen, die für die Behandlung mit Ruxolitinib und anderen zugelassenen Standardbehandlungen nicht in Frage kommen. (Patienten werden als Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Ruxolitinib definiert, wenn sie nach 6-monatiger Behandlung ein unzureichendes Ansprechen auf eine Ruxolitinib-basierte Therapie erzielten oder < 24 Wochen lang eine stabile Dosis einer Ruxolitinib-basierten Therapie erhalten hatten und ein anfängliches Ansprechen gezeigt hatten aber nach Meinung der Prüfärzte war es unwahrscheinlich, dass sie von einer Fortsetzung der Dosis und des Behandlungsplans von Ruxolitinib profitieren würden).
• Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,750 x 10˄9/L
  2. Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
  3. Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10˄9/L (unabhängig von der Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis)
  4. International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung liegen von Antikoagulanzien

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion wie angegeben durch:

  1. Direktes Bilirubin < 2,0 mg/dL (außer Gilbert-Syndrom und Anzeichen einer Hämolyse)
  2. Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl, wenn > 1,5 mg/dl, muss die Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min sein
  3. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (es sei denn, es wird ein Zusammenhang mit Myelofibrose vermutet oder der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von Gilberts)
  4. Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
  5. Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Bereitschaft zur Anwendung einer vom Prüfarzt als wirksam erachteten Verhütungsmethode bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter (postmenopausale Frauenamenorrhoe für mindestens 12 Monate gilt als nicht gebärfähig) und bei Männern mit gebärfähigen Partnern während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Studienabläufen und Nachprüfungen

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene Standard- oder experimentelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) vor Beginn der Studientherapie
• Zuvor andere B-Zell-Lymphom-Extra-Large (Bcl-xL)-Inhibitoren erhalten
• Erhalten einer begleitenden Krebstherapie, außer Hormontherapie und Patienten unter Ruxolitinib
• Erkrankungen, die mit Myelofibrose assoziiert sind, wie metastasierendes Karzinom, Lymphom, Myelodysplasie, Haarzellenleukämie, Mastzellerkrankung oder akute Leukämie
• Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt, Thoraxbestrahlung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt
• Hat Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen könnten
• Hat bekannte aktive Beteiligungen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Fehlende Toxizitätserholung von vorheriger Therapie ≤ Grad 1 oder Ausgangswert (außer Alopezie, Hämoglobin, Neutropenie und Thrombozytopenie)
• Verwendung von therapeutischen Antikoagulanzien
• Unzureichende Erholung, wie vom Prüfarzt beurteilt, von früheren chirurgischen Eingriffen. Patienten mit aktiver Wundheilung, Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben, und Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einer kleineren Operation unterzogen haben

• Instabile Angina pectoris oder andere signifikante Herzerkrankungen, einschließlich:

  1. Instabile Arrhythmie unter Behandlung mit permanentem Herzschrittmacher
  2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
  3. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
  4. Aktuelle instabile Angina
  5. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder korrigiertem QT-Intervall (QTc) (Fridericia oder Bazett) > 480 ms
• Aktive Infektion, die eine systemische antibiotische/antimykotische Medikation erfordert, bekannte klinisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder eine antiretrovirale Therapie für eine HIV-Erkrankung
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, oder andere Bedingungen oder Umstände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. WOCBP sind sexuell aktive reife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate keine Postmenopause erreicht haben. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, wenden keine wirksame Empfängnisverhütung an