Genová terapie transplantace hematopoetických kmenových buněk pro léčbu těžké hemofilie A

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas s protokolem schváleným institucionální revizní radou.
2. Muži, kteří jsou starší 18 let.
3. Diagnóza těžké hemofilie A (
4. Zdokumentovaná historie více než 150 dnů léčby faktorem VIII.
5. V průměru alespoň 4 krvácení vyžadující léčbu za rok během předchozích tří let nebo alespoň 4 krvácení za rok během 3 let před zahájením profylaxe nebo známky poškození kloubu (koleno, loket nebo kotník) při fyzickém nebo radiografickém vyšetření Předpokládá se, že souvisí s hemofilií.
6. Stav výkonu (Karnofsky skóre) alespoň 70.
7. Ochota používat účinnou bariérovou antikoncepci nebo omezit pohlavní styk na postmenopauzální, chirurgicky sterilizované partnery nebo partnery praktikující antikoncepci po dobu 12 týdnů (3 měsíců) po transplantaci.
8. Ochotný a schopný dodržet požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza spontánního krvácení do centrálního nervového systému během posledních 5 let.

2. Významné funkční deficity v hlavních orgánech, které by narušovaly úspěšný výsledek po autologní transplantaci kmenových buněk, budou použity následující pokyny:

   1. Srdce: Neměly by být žádné známky významné srdeční dysfunkce (klidová ejekční frakce levé komory < 50 %) a žádná výrazná kardiomegalie. Neměla by existovat nekontrolovatelná hypertenze.
   2. Renální: GFR < 60 ml/min/1,73 m2 podle místního institucionálního standardu, jako je rovnice kreatininu CKD-EPI nebo ekvivalent.
   3. Jaterní funkce: Neměly by existovat žádné známky jaterní dysfunkce, která je definována jako celkový bilirubin v séru > 1,5 mg/dl a AST/ALT > 3x horní hranice normálu.
   4. Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC)
   5. Plicní funkce s předpokládanou korigovanou kapacitou difuze oxidu uhelnatého (cDLCO) < 50 %.
3. Anamnéza inhibitoru fVIII (> 0,4 ​​Bethesda jednotek/ml) včetně alespoň 2 měření provedených s alespoň týdenním odstupem nebo jakéhokoli jednotlivého titru > 5 BU/ml.
4. Subjekty, které dříve podstoupily buněčnou terapii nebo genovou editaci/genovou terapii včetně předchozí transplantace kmenových buněk.
5. Subjekty s jakýmkoliv důkazem aktivní infekce nebo jakékoli imunosupresivní poruchy, včetně aktuálně detekovatelné virové nálože HIV
6. Subjekty, které jsou při screeningu pozitivní na RPR, anti-HTLV-1 a II protilátku, CMV PCR, VZV protilátku a HSV PCR.
7. Subjekty, které mají alergické reakce nebo přecitlivělost na kterékoli z léků používaných ve studii (tj. anti-thymocytární globulin, plerixafor, G-CSF, busulfan, levetiracetam) nebo na složky zkoumaného přípravku.
8. Důkaz aktivní infekce hepatitidy B nebo chronického nosiče na základě pozitivního testu DNA na hepatitidu B při screeningu.
9. Pozitivní (detekovatelná virová zátěž podle místního institucionálního standardu) na přítomnost viru hepatitidy C (HCV). Subjekty, které jsou pozitivní na anti-HCV protilátku, jsou způsobilé, pokud mají negativní nedetekovatelnou virovou zátěž HCV při screeningu.
10. Subjekty, u kterých byla diagnostikována jakákoliv anamnéza klinicky relevantní koagulační nebo krvácivé poruchy jiné než hemofilie A.
11. Užívání léků, které mohou ovlivnit hemostázu (např. aspirin, ibuprofen a nesteroidní protizánětlivé léky neselektivní pro COX-2).
12. Subjekty s anamnézou malignity (kromě chirurgicky resekované nemelanomové rakoviny kůže) nebo subjekty s rodinnou anamnézou známého rakovinového syndromu u příbuzného prvního stupně.
13. Plánovaná operace do 6 měsíců od zařazení do studie (jiné než studijní postupy).
14. Léčba jakýmikoli živými vakcínami nebo systémovými imunosupresivy, kromě kortikosteroidů, během 30 dnů před infuzí CD68-ET3-LV CD34+.
15. Léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem do 30 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší) před zařazením.
16. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. zánětlivé onemocnění střev, systémový lupus erythematodes, vaskulitida).
17. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, které by mohlo narušovat požadavky této studie nebo mít potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti a účinnosti CD68-ET3-LV CD34+-, pokud se nejedná o neintervenční observační studii.
18. Jakýkoli stav podle názoru řešitelů studie, který negativně ovlivní schopnost subjektu bezpečně podstoupit transplantaci autologních kmenových buněk.
19. Jakýkoli důvod podle názoru řešitelů studie, který negativně ovlivní schopnost subjektu dokončit klinickou studii podle protokolu studie.