Terapia genica del trapianto di cellule staminali ematopoietiche per il trattamento dell'emofilia grave A

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato per il protocollo approvato dall'Institutional Review Board.
2. Soggetti di sesso maschile di età >= 18 anni.
3. Diagnosi di emofilia A grave (
4. Storia documentata di oltre 150 giorni di trattamento con fattore VIII.
5. Media di almeno 4 sanguinamenti che hanno richiesto un trattamento all'anno nei tre anni precedenti, o almeno 4 sanguinamenti all'anno durante i 3 anni precedenti l'inizio della profilassi, o evidenza di danno articolare (ginocchio, gomito o caviglia) all'esame fisico o radiografico pensato per essere correlato all'emofilia.
6. Performance status (punteggio Karnofsky) di almeno 70.
7. Disponibilità a utilizzare una contraccezione di barriera efficace o limitare i rapporti sessuali a partner in postmenopausa, sterilizzati chirurgicamente o che praticano la contraccezione, per 12 settimane (3 mesi) dopo il trapianto.
8. Disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia di sanguinamento spontaneo del sistema nervoso centrale negli ultimi 5 anni.

2. Deficit funzionali significativi nei principali organi che interferirebbero con il successo del trapianto di cellule staminali autologhe, verranno utilizzate le seguenti linee guida:

   1. Cardiaco: non dovrebbero esserci evidenze di disfunzione cardiaca significativa (frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo <50%) e nessuna cardiomegalia marcata. Non dovrebbe esserci ipertensione incontrollabile.
   2. Renale: VFG < 60 ml/min/1,73 m2 secondo lo standard istituzionale locale come l'equazione della creatinina CKD-EPI o equivalente.
   3. Epatica: non dovrebbe esserci evidenza di disfunzione epatica definita come bilirubina totale sierica > 1,5 mg/dL e AST/ALT > 3 volte il limite superiore della norma.
   4. Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC)
   5. Funzione polmonare con una corretta capacità di diffusione del monossido di carbonio (cDLCO) <50% del previsto.
3. Anamnesi di un inibitore del fattore VIII (> 0,4 ​​Unità Bethesda/mL) comprese almeno 2 misurazioni effettuate ad almeno una settimana di distanza o ogni singolo titolo > 5 BU/mL.
4. - Soggetti che hanno avuto una precedente terapia cellulare o modifica genetica / terapia genica, incluso un precedente trapianto di cellule staminali.
5. Soggetti con qualsiasi evidenza di infezione attiva o qualsiasi disturbo immunosoppressivo, inclusa la carica virale dell'HIV attualmente rilevabile
6. - Soggetti positivi allo screening per RPR, anticorpi anti-HTLV-1 e II, CMV PCR, anticorpi VZV e HSV PCR.
7. - Soggetti che hanno reazioni allergiche o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio (ad es. globulina anti-timocita, plerixafor, G-CSF, busulfan, levetiracetam) o ai componenti della formulazione del prodotto sperimentale.
8. Evidenza di infezione attiva da epatite B o portatore cronico sulla base di un test del DNA dell'epatite B positivo allo screening.
9. Positivo (carica virale rilevabile secondo lo standard istituzionale locale) per la presenza del virus dell'epatite C (HCV). I soggetti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei purché abbiano una carica virale HCV non rilevabile negativa allo screening.
10. - Soggetti con diagnosi di anamnesi di disturbi della coagulazione o della coagulazione clinicamente rilevanti diversi dall'emofilia A.
11. Uso di farmaci che possono influenzare l'emostasi (ad es. aspirina, ibuprofene e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi per la COX-2).
12. Soggetti con una storia di tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma resecato chirurgicamente) o soggetti con una storia familiare di una sindrome tumorale nota in un parente di primo grado.
13. Intervento chirurgico pianificato entro 6 mesi dall'arruolamento (diverso dalle procedure di studio).
14. Trattamento con qualsiasi vaccino vivo o agenti immunosoppressori sistemici, esclusi i corticosteroidi, entro 30 giorni prima dell'infusione di CD68-ET3-LV CD34+.
15. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del prodotto sperimentale (qualunque sia più lungo) prima dell'arruolamento.
16. Storia di malattia autoimmune (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, vasculite).
17. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, che potrebbe interferire con i requisiti di questo studio o avere il potenziale per influire sulla valutazione della sicurezza e dell'efficacia di CD68-ET3-LV CD34+- a meno che non si tratti di uno studio osservazionale non interventistico.
18. Qualsiasi condizione secondo il parere degli investigatori dello studio che avrà un impatto negativo sulla capacità del soggetto di sottoporsi in sicurezza a un trapianto di cellule staminali autologhe.
19. Qualsiasi ragione secondo il parere degli Investigatori dello studio che avrà un impatto negativo sulla capacità del soggetto di completare la sperimentazione clinica secondo il protocollo della sperimentazione.