Studie HX008 Plus LP002 pro léčbu pacientů s pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas dobrovolně. Pochopte tento protokol a buďte ochotni a schopni dodržovat harmonogram studijní návštěvy.
• Nárok mají muži a ženy ve věku 18 až 75 let.
• Histologická diagnostika lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu, kteří nejsou schopni podstoupit kompletní resekci, zatímco oční melanom je vyloučen a celkový výskyt slizničního melanomu není vyšší než 22 %.
• Prodělal progresi onemocnění při předchozí léčbě anti-PD-1 nebo PD-L1 u lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu (léčbu anti-PD-1 nebo PD-L1 jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu lze akceptovat, pokud se progrese onemocnění vyskytla s 6 měsíce po poslední dávce léčby).
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• S alespoň 1 měřitelnou extrakraniální lézí na základě RECIST v1.1 a bez předchozí radioterapie na měřitelné léze.
• Metastázy centrálního nervového systému musí být asymptomatické s léčbou nebo bez léčby a musí být stabilní po dobu alespoň 3 měsíců na základě CT/MRI a bez potřeby systémových steroidů během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Poskytněte vzorek nádoru (pro testování exprese PD -L1).
• Má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně ke splnění následujících standardů laboratorního vyšetření (bez krevní transfuze do 14 dnů před zařazením): neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l; bílé krvinky ≥3,0 x 10^9/l; krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; hemoglobin ≥ 90 g/l; sérový kreatinin ≤1,5x ULN; asparagová transamináza (AST) a alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech; celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; INR≤2 x ULN, aPTT≤1,5 x ULN (kromě pacientů podstupujících antikoagulační léčbu).
• Reprodukční muži a ženy ve fertilním věku jsou ochotni přijmout účinná antikoncepční opatření od podpisu informovaného souhlasu do 3 měsíců po posledním podání zkušebního léku.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí malignita aktivní během předchozích 5 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je karcinom in situ děložního čípku nebo bazocelulární karcinom kůže.
• Při předchozí léčbě monoklonálními protilátkami anti-PD-1 / PD-L1 se u něj objevila závažná toxicita související s imunoterapií, mimo jiné včetně: pneumonie 3/4 stupně, proteinurie, uveitidy nebo horní skleritidy, myasthenia gravis, pankreatitidy, hepatitidy, bulózní kůže onemocnění (včetně SJS, TEN); encefalitida 2-4 stupně, myokarditida; jakýkoli stupeň syndromu Guillain Barre, příčná myelitida; těžká zánětlivá artritida, která významně ovlivňuje kvalitu pacientova života;
• Před podpisem formuláře informovaného souhlasu je známo, že má mutaci BRAF V600, a nedostal žádnou odpovídající cílenou terapii.
• S nežádoucími reakcemi předchozí léčby, které se nezlepšily na stupeň CTCAE V5.0 ≤ 1, s výjimkou zbytkového efektu vypadávání vlasů.
• S aktivními nebo v anamnéze autoimunitními onemocněními, která se mohou opakovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulitida atd.), nebo pacienti s vysokým rizikem (např. imunosupresivní terapie). Zatímco bylo povoleno zařazení pacientů s následujícími chorobami: a) Stabilní pacienti s diabetem I. typu po fixní dávce inzulínu; b) Autoimunitní hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii; c) Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. ekzém, kožní vyrážka pokrývající méně než 10 % povrchu těla, lupénka bez očních příznaků atd.).
• Očekává se, že během období studie podstoupí velký chirurgický zákrok, včetně 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Potřeba dostávat systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní > 10 mg prednisonu/den) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před zařazením do studie nebo během období studie. Ti, kteří splňují následující podmínky, jsou způsobilí: a) Lokálně externí použití nebo inhalační kortikosteroidy; b) krátkodobé (≤ 7 dní) užívání glukokortikoidů pro prevenci nebo léčbu neautoimunitních alergických onemocnění.
• Má aktivní trávicí vřed, neúplnou střevní obstrukci, aktivní gastrointestinální krvácení nebo perforaci.
• Má aktivní intersticiální pneumonii, plicní fibrózu, akutní plicní poruchy a spol.
• Má nekontrolovaná systémová onemocnění, například kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, cukrovku, hypertenzi, tuberkulózu.
• Infekce virem lidské imunodeficience v anamnéze, onemocnění získané nebo vrozené imunodeficience, transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk.
• Má aktivní chronickou infekci HBV nebo HCV, kromě pacientů s virovou náloží HBV DNA ≤ 500 IU/ml nebo < 10^3 kopií/ml nebo HCV RNA negativní po adekvátní léčbě.
• Má závažnou infekci během 4 týdnů nebo aktivní infekci vyžadující IV infuzi nebo perorální podání antibiotik během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Je známo, že je alergický na makromolekulární proteinová činidla nebo monoklonální protilátky; Je známo, že má v anamnéze závažné alergie (CTCAE v5.0 ≥ 3. stupeň) na kteroukoli složku studovaného léku.
• Účastnil se jiné klinické studie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Závislost na alkoholu nebo zneužívání drog v posledním roce.
• Má v anamnéze potvrzené neurologické nebo duševní poruchy, jako je epilepsie, demence; nebo se špatnou poddajností; nebo přítomnost periferních neurologických poruch.
• Je těhotná nebo kojí.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Další důvody vylučující vstup do této studie na základě hodnocení zkoušejících.