Maximalizace odezvy na imunoterapii anti-PD1 pomocí alfa terapie cílené na PSMA u mCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Mužští účastníci, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou adenokarcinomu prostaty.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a nejméně 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Dokumentované progresivní metastatické CRPC na základě kritérií pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3), které zahrnuje alespoň jedno z následujících kritérií: progrese PSA, objektivní radiografická progrese v měkké tkáni, nové kostní léze
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Mějte sérový testosteron < 50 ng/dl. Subjekty musí pokračovat v primární androgenní deprivaci s analogem LHRH/GnRH (agonista/antagonista), pokud nepodstoupily orchiektomii.
• Byli jste v minulosti léčeni alespoň jedním z následujících léků v jakémkoli chorobném stavu: inhibitor signalizace androgenního receptoru (jako je enzalutamid), inhibitor CYP 17 (jako je abirateron acetát). Tyto léky mohly být zahájeny v metastatickém hormonálně senzitivním nebo nemetastatickém (M0) nastavení CRPC za předpokladu, že splňují kritéria pro progresivní mCRPC při vstupu do studie.
• Věk > 18 let
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno: absolutní počet neutrofilů > 2 000 buněk/mm3, hemoglobin ≥ 9 g/dl, počet krevních destiček > 150 000 x 109/mcL, sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaulta, celkový bilirubin v séru <1,5 x ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, v takovém případě musí být přímý bilirubin normální), AST a ALT v séru <3 x ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; < 5x ULN, pokud v důsledku jaterních metastáz (v obou případech musí bilirubin splňovat vstupní kritéria), Sérový internalizovaný normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) A aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být <1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapie, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí příjem chemoterapie na kastračně rezistentní karcinom prostaty. Předchozí podávání chemoterapie docetaxelem v hormonálně senzitivních podmínkách nebo pro lokalizované onemocnění je přijatelné.
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Radioizotopy emitující beta-emitující kosti dříve vyhledávaly kost (např. Sm-153, Sr-89) nebo výzkumná terapie cílená na PSMA; předchozí radium-223 je povoleno za předpokladu, že poslední dávka podaná >12 týdnů před C1D1 v této studii
• Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo < 5 poločasů před zařazením.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
• Diagnóza hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie do 1 měsíce od C1D1
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Podstoupil radioterapii do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Pacienti na stabilní dávce bisfosfonátů nebo denosumabu, které byly zahájeny nejméně 4 týdny před zahájením léčby, mohou pokračovat v této medikaci, avšak pacientům není povoleno zahájit léčbu bisfosfonáty/denosumabem během období hodnocení DLT studie. Tyto léky mohou být přidány po 12. týdnu.
• Pokud není přítomna azoospermie (ať už v důsledku chirurgického zákroku nebo základního zdravotního stavu), mít partnery ve fertilním věku a neochotné používat metodu kontroly porodnosti, kterou hlavní zkoušející a předsedající považují za přijatelnou během studie a po dobu 4 měsíců po posledním podání studijního léku .
• Očekává, že počne nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Dostal živou vakcínu do 30 dnů. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu v době zahájení léčby
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu