Massimizzazione delle risposte all'immunoterapia anti-PD1 con la terapia Alpha mirata alla PSMA nella mCRPC

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma prostatico.
• Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• CRPC metastatico progressivo documentato basato sui criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 (PCWG3), che include almeno uno dei seguenti criteri: progressione del PSA, progressione radiografica obiettiva nei tessuti molli, nuove lesioni ossee
• Performance status ECOG di 0-1
• Avere testosterone sierico < 50 ng/dL. I soggetti devono continuare la deprivazione androgenica primaria con un analogo LHRH/GnRH (agonista/antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia.
• Sono stati precedentemente trattati con almeno uno dei seguenti in qualsiasi stato patologico: inibitore della segnalazione del recettore degli androgeni (come enzalutamide), inibitore del CYP 17 (come abiraterone acetato). Questi farmaci possono essere stati avviati nell'impostazione CRPC metastatica sensibile agli ormoni o non metastatica (M0), a condizione che soddisfino i criteri per mCRPC progressiva all'ingresso nello studio.
• Età > 18 anni
• I pazienti devono avere una funzione normale degli organi e del midollo come definita: conta assoluta dei neutrofili >2.000 cellule/mm3, emoglobina ≥9 g/dL, conta piastrinica >150.000 x 109/mcL, creatinina sierica <1,5 x limite superiore della norma (ULN) o calcolata clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 secondo Cockcroft-Gault, bilirubina totale sierica <1,5 x ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere normale), AST e ALT sieriche <3 x ULN in assenza di metastasi epatiche; < 5x ULN se dovuto a metastasi epatiche (in entrambe le circostanze la bilirubina deve soddisfare i criteri di ammissione), il rapporto sierico normalizzato internalizzato (INR) O il tempo di protrombina (PT) E il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono essere <1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente ricezione di chemioterapia per cancro alla prostata resistente alla castrazione. È accettabile una precedente somministrazione di chemioterapia con docetaxel in un ambiente sensibile agli ormoni o per malattia localizzata.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Precedenti radioisotopi che emettono beta alla ricerca di ossa (ad es. Sm-153, Sr-89) o terapia sperimentale mirata alla PSMA; precedente radio-223 è consentito a condizione che l'ultima dose somministrata > 12 settimane prima di C1D1 in questo studio
• Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o <5 emivite prima dell'arruolamento.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Diagnosi di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare entro 1 mese da C1D1
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• - Ha ricevuto radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• I pazienti con una dose stabile di bifosfonati o denosumab, che sono stati avviati non meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, possono continuare con questo farmaco, tuttavia ai pazienti non è consentito iniziare la terapia con bifosfonato/denosumab durante il periodo di valutazione della DLT dello studio. Questi farmaci possono essere aggiunti dopo la settimana 12.
• A meno che non sia presente azoospermia (a causa di un intervento chirurgico o di una condizione medica sottostante), avere partner in età fertile e non disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite ritenuto accettabile dal ricercatore principale e dal presidente durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio .
• Si aspetta di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica al momento dell'inizio del trattamento
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico