Studie fáze II kombinace ponatinibu s mini-hyper CVD chemoterapií a venetoclaxem u pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií T-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií T-buněk definovanou jako pacienti dostávající jeden nebo více režimů obsahujících cytotoxické látky a A. Postižení kostní dřeně s ≥ 5 % lymfoblastů B. Věk ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

3. Přiměřená funkce orgánů

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x ULN, pokud to není zjevně způsobeno onemocněním
   • Clearance kreatininu ≥50 ml/min (vypočteno podle institucionálních standardů nebo pomocí vzorce Cockcroft-Gault nebo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
4. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči do 14 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 30 dnů. po poslední dávce studovaného léku. Ženy v nefertilním věku jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 1 rok nebo které prodělaly oboustrannou tubární ligaci nebo hysterektomii. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
5. Pacienti nebo jejich zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Pacientka je těhotná nebo kojí
2. Pacienti s nekontrolovanou aktivní infekcí
3. Infekce hepatitidou B nebo C nebo známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
4. Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 4 týdnů před první studijní dávkou
5. Systémová chemoterapie/radioterapie/zkušební terapie do 14 dnů (s výjimkou hydroxyurey, dexametazonu nebo jedné dávky cytarabinu) před zahájením léčby

6. Žádný klinický, radiologický nebo laboratorní důkaz pankreatitidy, včetně:

   1. Sérová lipáza musí být <2násobek ULN a
   2. Sérová amyláza musí být < 2násobek ULN
7. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Pacienti s předchozím h/o onemocněním CNS jsou vhodní, pokud nemají žádné aktivní onemocnění CNS, jak je dokumentováno nedávnými analýzami CSF a/nebo zobrazovacími studiemi.
8. Pacienti s aktivním srdečním onemocněním [třída 3-4 New York Heart Association (NYHA) podle anamnézy a fyzikálního vyšetření, nestabilní angina pectoris/mrtvice/infarkt myokardu během posledních 6 měsíců]

9. Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, zejména, ale bez omezení na:

   • Infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda, revaskularizace, nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka do 6 měsíců
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 50 %
   • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • Klinicky významné síňové nebo ventrikulární arytmie (jako je nekontrolovaná, klinicky významná fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes), jak stanoví ošetřující lékař
   • Prodloužený interval QTc na předvstupním elektrokardiogramu (> 480 ms), pokud není upraven po výměně elektrolytů nebo v současné době užíváte léky, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení QTc nebo torsades de pointes (TdP) (pokud je nelze změnit na přijatelné alternativy nebo přerušeno)
   • Žilní tromboembolismus v anamnéze včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během posledních 3 měsíců, s výjimkou HŽT horní končetiny související s linií
   • Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak >100 mmHg; systolický >150 mmHg).
10. Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)
11. Anamnéza jiné primární invazivní malignity, která nebyla definitivně léčena nebo v remisi po dobu alespoň 2 let. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo s karcinomy in situ jsou způsobilí bez ohledu na dobu od diagnózy (včetně souběžných diagnóz)
12. Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory (jako je flukonazol, ketokonazol, vorikonazol a klarithromycin) nebo induktory (jako je rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin a třezalka tečkovaná) cytochromu P450 (CYP) 3A4 během nejméně 7 dnů před první dávkou ponatinibu nebo během 3 dnů od zahájení venetoklaxu.
13. Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce do 3 dnů před zahájením venetoklaxu
14. Malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které vylučují enterální cestu podání
15. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta způsobily nevhodným pro zařazení do studie do této studie