Bezpečnost, snášenlivost, PK/PD, vliv jídla na jednotlivé a vícenásobné vzestupné dávky HSK31858 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 45 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti ≥ 18,0 a ≤ 28,0 kg/m2, s tělesnou hmotností ≥ 45 kg při screeningu.
4. Být nekuřák (včetně tabáku, elektronických cigaret a marihuany) alespoň 1 měsíc před prvním podáním studijního léku.
5. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit při screeningu a před podáním dávky v den 1.
6. Konvenční 12svodový záznam EKG v triplikátech (průměr trojitých měření bude použit ke stanovení způsobilosti při screeningu a před podáním dávky v den 1) v souladu s normálním srdečním vedením a funkcí.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění, včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců, které PI určil jako klinicky relevantní.

2. Subjekty mají zvýšené riziko infekce:

   1. Anamnéza a/nebo přítomnost tuberkulózy (TB).
   2. Tělesná teplota > 37,7℃.
   3. Počet neutrofilů v krvi
   4. Patří do vysoce rizikové skupiny (tj. muži, kteří měli nechráněný sex s muži, ženy, které měly sex bez kondomu s muži, kteří mají sex s muži, lidé, kteří měli sex bez kondomu s osobou, která žila nebo cestovala v Africe lidé, kteří injekčně užívají drogy, lidé, kteří měli sex bez kondomu s někým, kdo injekčně užíval drogy, lidé, kteří chytili jinou sexuálně přenosnou infekci, lidé, kteří dostali krevní transfuzi v Africe, východní Evropě, zemích bývalý Sovětský svaz, Asie nebo střední a jižní Amerika) na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) během posledních 6 měsíců.
   5. Jiné latentní nebo chronické infekce (např. opakující se sinusitida, genitální nebo oční herpes, infekce močových cest) nebo s rizikem infekce (operace, trauma nebo závažná infekce) do 3 měsíců od screeningu nebo kožní abscesy v anamnéze do 3 měsíců od screeningu .
   6. Klinicky významná infekce dolních cest dýchacích neustoupila během 4 týdnů před screeningem, jak bylo stanoveno pomocí PI.
   7. Dobrovolníci s aktivním maligním nebo neoplastickým onemocněním v předchozích 5 letech jiným než povrchový bazaliom.
   8. Anamnéza onemocnění naznačující abnormální imunitní funkci nebo použití nebo plány na použití systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon) během studie nebo během 4 měsíců před prvním podáním studijního léku.

3. U některých jedinců, kterým chybí funkční enzym dipeptidylpeptidáza 1 (DPP1), bylo popsáno, že mají periodontitidu a palmoplantární hyperkeratózu:

   1. Subjekty se známkami současné gingivitidy/parodontitidy. Hodnocení gingivy (prohlídkou) provede dentální hygienistka nebo vyškolený studijní lékař.
   2. Subjekty s anamnézou hyperkeratózy nebo erytému na dlaních nebo chodidlech.
4. Výsledky jaterních testů (tj. aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT] a gama-glutamyltransferáza [GGT]) a celkový bilirubin se zvýšily více než 1,5krát nad ULN.
5. Test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCVAb), protilátky proti syfilis a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) je při screeningu pozitivní.
6. Přítomnost nebo následky gastrointestinálních, jaterních, ledvinových nebo jiných stavů, o kterých je známo, že interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
7. Anamnéza zneužívání alkoholu během 12 měsíců před prvním podáním studovaného léku nebo pozitivním dechovým testem na alkohol. Pravidelná konzumace alkoholu je definována jako > 21 jednotek alkoholu za týden (kde 1 jednotka = 284 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína).
8. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo volně prodejného léku (včetně rostlinných produktů, dietních pomůcek a hormonálních doplňků) během 14 dnů nebo 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním léku ve studii, s výjimkou příležitostného použití paracetamolu. Použití jakéhokoli IP nebo zkušebního zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo 5 poločasů produktu (podle toho, co je nejdelší).
9. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před randomizací nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léčiva.
10. Účast v další hodnocené klinické studii během 60 dnů před prvním podáním studovaného léku.

19. Těhotná nebo kojící při screeningu nebo plánování těhotenství (sama nebo partnerka) kdykoli během studie, včetně období sledování.