Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě klinického výzkumu r/r B-ALL

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho opatrovník dobrovolně podepsal informovaný souhlas；

2. Dospělí pacienti s relabující a refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk.

   Definice relabující nebo refrakterní B-ALL (splňující jednu z následujících podmínek):

   1. 2 nebo více relapsů;
   2. Kostní dřeň relabovala po allo-HSCT a byla připravena k infuzi Meta10-19 více než 6 měsíců po allo-HSCT;
   3. CR nebylo dosaženo po standardizované chemoterapii;
   4. pacienti s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+), kteří jsou neúčinní nebo netolerují léčbu první a druhou generací inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) nebo kteří mají kontraindikace k inhibitorům tyrozinkinázy;
   5. Počet primordiálních buněk (lymfoblast a prolymfocyt) v kostní dřeni je ≥ 5 %
3. Exprese CD19 byla pozitivní biopsií nebo průtokovou cytometrií (přijměte výsledky tohoto odběru mononukleárních buněk z periferní krve nebo předchozí terciární nemocnice třídy A před tímto odběrem periferní krve);
4. Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů
5. Základní skóre ECOG bylo 0 nebo 1；

6. Funkce orgánu:

   1. Funkce ledvin:

      Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo； Rychlost glomerulární filtrace (eGFR) odhadnutá podle vzorce MDRD byla ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×（věk）-0,203×SCr-1,154）g ženy, výsledek byl ×0,742]；

   2. Funkce jater: ALT≤5krát ULN a; Pacienti s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 mg/dl, kromě pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem. Byli zahrnuti pacienti s Gilbert-.Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤1,5krát ULN.
   3. Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
7. Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) a LVEF ≥45％;

8. Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující podmínky:

   1. Steroid: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů, hydrokortison nebo jeho ekvivalent < 6-12 mg/mm2/den；
   2. Imunosupresiva: Jakékoli imunosupresivní léčivo musí být vysazeno ≥ 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu;
   3. Antiproliferativní léčba jiná než předkondicionační chemoterapie je přerušena během 2 týdnů před infuzí Meta10-19；
   4. Léčba onemocnění CNS musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát)
9. Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (Výjimkou je specifická toxicita stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, u kterého výzkumníci zjistili, že není možné ho obnovit krátké časové období) je vhodný pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR-T buňkami;
10. Ženy ve fertilním věku a všichni pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi Meta10-19 a dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neukážou žádné další CAR-T buňky in vivo.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s izolovaným extramedulárním relapsem;
2. Pacienti s potvrzenou diagnózou Burkittova lymfomu/leukémie;
3. Pacienti, kteří dostali profylaxi leukémie CNS během 1 týdne před infuzí Meta10-19;
4. Pacienti se současnou nebo anamnézou onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS;
5. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) během 6 měsíců před infuzí Meta10-19;
6. Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii;
7. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením;
8. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, souběžná hladina DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV RNA);
9. Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV nebo pozitivními na protilátky proti treponema pallidum;
10. Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤ 72 hodin před infuzí Meta10-19)
11. Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie；

12. Pacienti s anamnézou jiných malignit, ale mohou být zařazeni do následujících podmínek:

    1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podpisem informovaného souhlasu);
    2. Karcinom in situ (DCIS) rakoviny děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy po dobu nejméně 3 let před podpisem informovaného souhlasu；
    3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥5 let.
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenské testy u žen ve fertilním věku jsou pozitivní);
14. Pacienti s aktivními neuroautoimunitními nebo zánětlivými stavy (např. Guillian-Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza);
15. Jiné stavy, které zkoušející zvážil, by neměly být do této klinické studie zahrnuty, jako je špatná compliance.