Sicherheit und Wirksamkeit von metabolisch bewaffneten CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei der Behandlung von r/r B-ALL Klinische Forschung

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein/ihr Erziehungsberechtigter hat die Einverständniserklärung freiwillig unterschrieben;

2. Erwachsene Patienten mit rezidivierter und refraktärer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie.

   Definition einer rezidivierten oder refraktären B-ALL (die eine der folgenden Bedingungen erfüllt):

   1. 2 oder mehr Rückfälle;
   2. Rückfall des Knochenmarks nach allo-HSCT und bereit, Meta10-19 mehr als 6 Monate nach allo-HSCT zu infundieren;
   3. CR nach standardisierter Chemotherapie nicht erreicht;
   4. Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Patienten, die Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten und zweiten Generation unwirksam oder intolerant sind oder die Kontraindikationen für Tyrosinkinase-Inhibitoren haben;
   5. Die Anzahl der Urzellen (Lymphoblast und Prolymphozyten) im Knochenmark beträgt ≥ 5 %
3. Die CD19-Expression war durch Biopsie oder Durchflusszytometrie positiv (akzeptieren Sie die Ergebnisse dieser peripheren mononukleären Blutzellenentnahme oder eines früheren tertiären Krankenhauses der Klasse A vor dieser peripheren Blutentnahme);
4. Erwartete Überlebenszeit größer als 12 Wochen
5. Der Baseline-ECOG-Score war 0 oder 1;

6. Orgelfunktion:

   1. Nierenfunktion:

      Serumkreatinin ≤ 1,5 mal ULN, oder； Die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), geschätzt durch die MDRD-Formel, war ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×（Alter）-0,203×SCr-1,154（mg/dl），für Frauen war das Ergebnis ×0,742]；

   2. Leberfunktion： ALT≤5 mal ULN und; Patienten mit Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-fach ULN wurden eingeschlossen.
   3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE-Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥ 91 % in Raumluftumgebung.
7. Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklid-Angiographie (MUGA) und LVEF ≥45％ bestimmt;

8. Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Steroid: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen 2 Wochen vor der Infusion von Meta10-19 abgesetzt werden. Physiologische Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig, Hydrocortison oder sein Äquivalent < 6-12 mg/mm2/Tag;
   2. Immunsuppressivum: Jedes immunsuppressive Medikament muss ≥4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden;
   3. Eine andere antiproliferative Therapie als eine präkonditionierende Chemotherapie wird innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion abgesetzt;
   4. Die Behandlung einer ZNS-Erkrankung muss 1 Woche vor der Infusion von Meta10-19 abgebrochen werden (z. B. intrathekales Methotrexat).
9. Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad ist kleiner als 1 (Die Ausnahme ist eine spezifische Toxizität von Grad 2 oder weniger, wie Haarausfall, von dem die Forscher festgestellt haben, dass er in einem nicht wiederherstellbar ist kurzer Zeitraum) eignet sich zur Vorbehandlung einer Chemotherapie und einer CAR-T-Zelltherapie;
10. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit isoliertem extramedullärem Rückfall;
2. Patienten mit bestätigter Diagnose von Burkitt-Lymphom/Leukämie;
3. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor der Infusion von Meta10-19 eine Prophylaxe gegen ZNS-Leukämie erhalten hatten;
4. Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung;
5. Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT) in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Meta10-19-Infusion;
6. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten;
7. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
8. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv, gleichzeitiger Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv);
9. Patienten mit HIV-Antikörper-positiv oder Treponema-pallidum-Antikörper-positiv;
10. Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. positive Blutkulturen ≤72 Stunden vor Meta10-19-Infusion)
11. Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;

12. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, aber die folgenden Bedingungen können aufgenommen werden:

    1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (erfordert eine angemessene Wundheilung vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs, der therapeutisch behandelt wurde und mindestens 3 Jahre vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens gezeigt hat;
    3. Die primäre Malignität wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥5 Jahren in vollständiger Remission。
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen (Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter sind positiv);
14. Patienten mit aktiver neuroautoimmuner oder entzündlicher Erkrankung (z. Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose);
15. Andere Bedingungen, die der Prüfarzt in Betracht gezogen hat, sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden, wie z. B. schlechte Compliance.