Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandlingen af ​​r/r B-ALL klinisk forskning

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans/hendes værge underskrev frivilligt det informerede samtykke;

2. Voksne patienter med recidiverende og refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi.

   Definition af recidiverende eller refraktær B-ALL (der opfylder en af ​​følgende betingelser):

   1. 2 eller flere tilbagefald;
   2. Knoglemarv fik tilbagefald efter allo-HSCT og forberedte sig på at infundere Meta10-19 mere end 6 måneder efter allo-HSCT;
   3. CR ikke opnået efter standardiseret kemoterapi;
   4. Philadelphia-kromosompositive (Ph+) patienter, som er ineffektive eller intolerante over for første- og andengenerationsbehandlinger med tyrosinkinasehæmmere (TKI), eller som har kontraindikationer over for tyrosinkinasehæmmere;
   5. Antallet af primordiale celler (lymfoblast og prolymfocyt) i knoglemarven er ≥ 5 %
3. CD19-ekspression var positiv ved biopsi eller flowcytometri (accepter resultaterne af denne perifere mononukleære blodcelleindsamling eller tidligere klasse A tertiært hospital før denne perifere blodopsamling);
4. Forventet overlevelsestid på mere end 12 uger
5. Baseline ECOG-score var 0 eller 1;

6. Organ funktion:

   1. Nyrefunktion:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN, eller； Den glomerulære filtrationshastighed (eGFR) estimeret ved MDRD-formlen var ≥60m/min/1,73m2; kvinder, resultatet var ×0,742]；

   2. Leverfunktion： ALT≤5 gange ULN, og; Patienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, undtagen dem med Gilbert-Meulengracht syndrom. Patienter med Gilbert-.Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN blev inkluderet.
   3. Lungefunktion: ≤CTCAE grad 1 dyspnø og iltmætning af blod (SaO2) ≥91% i indeklima.
7. Hæmodynamisk stabilitet blev bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45％;

8. Patienter, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende betingelser:

   1. Steroid: Terapeutiske doser af steroider skal seponeres 2 uger før Meta10-19-infusion. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt, hydrocortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag;
   2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt lægemiddel skal stoppes ≥4 uger før det informerede samtykke underskrives;
   3. Anden antiproliferativ behandling end prækonditionerende kemoterapi afbrydes inden for 2 uger før Meta10-19-infusion;
   4. Behandling for CNS-sygdom skal stoppes 1 uge før Meta10-19-infusion (f.eks. intrathekal methotrexat)
9. Patienten er kommet sig over toksiciteten af ​​den tidligere behandling, det vil sige, at CTCAE-toksicitetsgraden er mindre end 1 (undtagelsen er specifik toksicitet af grad 2 eller mindre, såsom hårtab, som forskerne har fastslået ikke kan genvindes i en kort tid) er velegnet til forbehandlingskemoterapi og CAR-T-celleterapi;
10. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige patienter skal give samtykke til at bruge en effektiv prævention i mindst 12 måneder efter Meta10-19-infusion og indtil to på hinanden følgende PCR-test ikke viser flere CAR-T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med isoleret ekstramedullært tilbagefald;
2. Patienter med bekræftet diagnose af Burkitts lymfom/leukæmi;
3. Patienter, der havde modtaget profylakse for CNS leukæmi inden for 1 uge før Meta10-19 infusion;
4. Patienter med nuværende eller historie med sygdomme i centralnervesystemet, såsom anfaldsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering;
5. Patienter med anamnese med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) inden for 6 måneder før Meta10-19-infusion;
6. Patienter, der havde modtaget anden kemoterapi end prækonditionerende kemoterapi inden for 2 uger før Meta10-19-infusion;
7. Patienter, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 30 dage før tilmelding;
8. Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller hepatitis B kerneantistofpositiv, samtidig hepatitis B virus DNA niveau > 1000 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV RNA positiv);
9. Patienter med HIV-antistofpositive eller treponema pallidum antistofpositive;
10. Patienter med ukontrollerede akutte livstruende bakterielle, virale eller svampeinfektioner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusion)
11. Patienter med ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning;

12. Patienter med tidligere andre maligniteter, men følgende tilstande kan være indskrivning:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom (kræver tilstrækkelig sårheling før underskrivelse af informeret samtykke);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) af livmoderhals- eller brystkræft, som er blevet behandlet terapeutisk, har ikke vist tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke;
    3. Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥5 år.
13. Kvinder, der er gravide eller ammer (graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder er positive);
14. Patienter med aktive neuroautoimmune eller inflammatoriske tilstande (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
15. Andre forhold, som investigator overvejede, bør ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse, såsom dårlig compliance.