Klinická studie personalizované mRNA vakcíny kódující samotný neoantigen u subjektů s pokročilými novotvary trávicího systému

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, >/= 18 let a </= 75 let, se schopností porozumět a poskytnout podepsaný a svědkem ověřený informovaný souhlas a souhlasí a jsou schopni splnit požadavky protokolu.
2. Subjekty musí mít jeden z histologicky nebo cytologicky potvrzených pokročilých (lokálně pokročilého nebo metastatického) novotvaru trávicího systému, musí mít měřitelné onemocnění při vstupu do studie definované v RECIST v1.1. Subjekty musí mít progresi nádoru po standardní léčbě nebo jsou netolerantní nebo nejsou ochotni přijímat standardní léčbu. Toxické účinky předchozí protinádorové léčby se vrátily na ≥ stupeň 1 definovaný obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (NCI-CTCAE) Národního institutu pro rakovinu, verze 5.0 nebo na úroveň specifikovanou kritérii pro zařazení/vyloučení.
3. Očekávané přežití >/= 6 měsíců.
4. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 2.
5. Od subjektů pro genetickou analýzu lze získat dostatečné množství vzorků nádorové tkáně, přičemž pro punkční vzorky jsou vyžadovány alespoň 2 punkční tkáně s čistotou nádoru ≥ 50 % a pro chirurgické vzorky je vyžadováno alespoň 0,5 cm tkáně. Alternativně mohou být poskytnuta data původního genového sekvenování požadovaná pro analýzu nádorového neoantigenu, včetně dat úplného sekvenování exonů nádorové tkáně, dat sekvenování transkriptomu a dat úplného sekvenování exonů periferní krve.
6. Echokardiografické hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) >/= 50 %.
7. Úroveň funkce orgánu musí splňovat následující požadavky: absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1,5 × 10^9/l, počet krevních destiček (PLT) >/= 80 × 10^9/l, hemoglobin (Hb) >/= 90 g/l; celkový bilirubin v séru (TBIL) </= 1,5 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) </= 2,5 × ULN (pokud jsou jaterní metastázy, TBIL </= 3 × ULN, AST, ALT </ = 5 × ULN jsou povoleny), sérový albumin >/= 28 g/l, sérový kreatinin </= 1,5 × BUN, rychlost glomerulární filtrace >/= 50 ml/min, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní standardizovaný poměr (INR) </= 1,5 × ULN (bez antikoagulační léčby) .
8. Pro ženy ve fertilním věku: negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před zahájením studie, souhlas s abstinencí nebo používáním antikoncepčních opatření během období léčby.
9. Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat antikoncepční opatření během období léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s rakovinou vyžadující protinádorovou léčbu během 5 let před zařazením do studie (s výjimkou rakoviny prostaty I. stadia, rakoviny děložního čípku in situ, rakoviny prsu in situ, papilární rakoviny štítné žlázy a nemelanomové rakoviny kůže, které byly léčeny).
2. Jedinci, kteří podstoupili velkou operaci nebo měli zjevné traumatické poranění nebo dlouhodobé neléčené rány nebo zlomeniny během 2 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01.
3. Subjekty, u kterých bylo zjištěno, že po analýze nejsou k dispozici žádné nové antigeny pro individualizovanou imunoterapii.
4. Subjekty, které se připravují na podstoupení nebo již dříve podstoupily transplantaci kostní dřeně, alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Subjekty, které do 2 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01 dostanou jinou protinádorovou léčbu, včetně chirurgické léčby, chemoterapie, radiační terapie, cílené terapie, endokrinní terapie, imunoterapie, biologické terapie, intervenční terapie nebo jiné klinické studie související léčby.
5. Subjekty, které potřebují použít imunosupresiva nebo systémovou nebo vstřebatelnou lokální terapii glukokortikoidy k dosažení imunosupresivních účinků a pokračovat v jejich užívání během 7 dnů před prvním podáním (s výjimkou těch, kteří mají denní dávky glukokortikoidů nižší než 10 mg prednisonu nebo dávky jiných terapeutických glukokortikoidů stejné do 10 mg prednisonu).
6. Subjekty se symptomatickými nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému, s výjimkou těch, kteří podstoupili kompletní resekci a/nebo radioterapii a u nichž bylo prokázáno, že jsou stabilní nebo se zlepšili (potvrzeno, že jsou stabilní nebo zlepšené alespoň 4 týdny před první dávkou iNeo-Vac-R01 pomocí CT nebo MRI, bez známek edému mozku a bez potřeby glukokortikoidů nebo antikonvulziv.
7. Subjekty, které dostaly jiné vakcíny během 4 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01 a očekává se, že dostanou jiné vakcíny během léčebného období studie nebo do 60 dnů po poslední dávce iNeo-Vac-R01.
8. Subjekty, které mají aktivní infekci nebo nekontrolovatelnou infekci vyžadující systémovou léčbu, včetně hub, bakterií, virů nebo jiných infekcí; subjekty s aktivní tuberkulózou;
9. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a pozitivní detekcí titru DNA viru hepatitidy B vyšším než normální rozmezí; pozitivní detekce protilátek proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA vyšší než normální rozmezí; pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience; pozitivní specifická protilátka proti treponema pallidum.
10. Subjekty s autoimunitními onemocněními nebo imunitními deficity léčenými imunosupresivy, kromě vitiliga, diabetu 1. typu, autoimunitní hypotyreózy vyžadující hormonální léčbu a psoriázy nevyžadující systémovou léčbu; známá historie primární imunodeficience.
11. Subjekty s kardiocerebrovaskulárními příhodami: dříve nebo v současnosti onemocnění srdeční chlopně >/= stupeň 3, srdeční selhání během 8 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01 (srdeční funkce New York Heart Association [NYHA] >/= stupeň II, infarkt myokardu nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, srdeční chirurgie (včetně bypassu koronární tepny nebo perkutánní koronární intervence) během 8 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01, souběžné závažné abnormality elektrokardiogramu (jako je ventrikulární flutter, ventrikulární fibrilace, multiformní komorová tachykardie, syndrom nemocného sinusu, atrioventrikulární blok třetího stupně bez léčby kardiostimulátorem, QTc >/= 480 ms a další stavy hodnocené zkoušejícími jako závažné abnormality), hypertenze se špatnou lékovou kontrolou (systolický krevní tlak >/= 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >/= 100 mmHg) nebo jiná kardiocerebrovaskulární onemocnění, která byla zkoušejícími vyhodnocena jako nevhodná pro účast v této studii.
12. Subjekty s respiračním onemocněním: dříve nebo v současnosti plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění, pneumokonióza, radiační pneumonie, pneumonie související s léky, těžké astma, plicní hypertenze nebo závažné poškození plicních funkcí atd.
13. Subjekty se středně těžkým až těžkým ascitem s klinickými příznaky; nekontrolované nebo střední až stejné množství pleurálního výpotku a perikardiálního výpotku.
14. Subjekty se zneužíváním drog; klinické nebo psychologické nebo sociální faktory, které ovlivňují informovaný souhlas nebo realizaci výzkumu.
15. Subjekty s anamnézou alergií na imunoterapii nebo vakcíny nebo jiné potenciální alergie na imunoterapii identifikované výzkumnými pracovníky.
16. Subjekty identifikovaly, že není vhodný pro zápis nebo nemusí být schopen dokončit tento experiment z jiných důvodů ze strany výzkumníků.
17. Zranitelné skupiny, včetně jedinců s duševním onemocněním, kognitivní poruchou, kritických pacientů, nezletilých, těhotných nebo kojících žen atd.