Tablety SH-1028 versus placebo jako adjuvantní terapie u resekovaného stadia II-IIIB NSCLC se senzibilizujícími mutacemi EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let, mladší 75 let.
• Histologicky potvrzená diagnóza primárního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) na převážně neskvamózní histologii.
• Před operací nebo randomizací musí být provedeno MRI nebo CT skenování mozku a kostí k vyloučení metastáz.
• Kompletní resekce (R0) a systematická lymfadenektomie jsou povinné: všechny chirurgické okraje musí být negativní na nádor a nemělo by docházet k extranodální invazi mediastinálních lymfatických uzlin nebo okrajových lymfatických uzlin.
• Vhodné jsou pacienti s pooperačním patologickým potvrzením stadia II, IIIA a IIIB (pouze T3N2M0).
• Pacienti musí mít jednu ze dvou běžných senzibilizujících mutací EGFR (Ex19del, L858R), buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR včetně T790M, mutace by měla potvrdit centrální laboratoř.
• Úplné zotavení z chirurgického zákroku a standardní pooperační terapie (pokud je relevantní) v době randomizace.
• Stav výkonnosti podle ECOG rovný 0-1 s minimální očekávanou délkou života 12 týdnů a bez zhoršení za poslední 2 týdny.

• Přiměřená rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují následující laboratorní hodnoty (není povolena žádná korektivní léčba během jednoho týdne před odběrem krve):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC）≥1,5×10^9). /L
  2. Počet krevních destiček ≥100×10^9 /L
  3. Hemoglobin ≥90 g/l
  4. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  6. Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo ≤ 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
  7. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN současně s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin ≤ 1,5×ULN
  8. Sérový albumin (ALB) ≥28 g/l
  9. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• Ženy ve fertilním věku by měly během studie používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by během studie a do 6 měsíců po léčbě kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po léčbě.
• Pacienti musí před přijetím do studie podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s neresekabilními nebo metastatickými lézemi, reziduálními lézemi po operaci nebo ti, kteří mají pouze segmentektomie nebo klínovou resekci.
• Metastáza obřích mediastinálních lymfatických uzlin na jedné stanici nebo splynutí mediastinálních lymfatických uzlin do shluku na více stanicích; léze pronikají do srdce, aorty, jícnu nebo plicních žil; Karcinom horních sulků plic.
• Léčba kterýmkoli z následujících (kromě standardní adjuvantní chemoterapie na bázi platiny), včetně jakékoli EGFR-TKI, systémové chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie a protinádorové terapie tradiční čínské medicíny.
• Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního přístupu) do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Pacient v současné době užívá (nebo nemůže vysadit alespoň 1 týden před první dávkou studovaného léku) lék nebo bylinný doplněk známý jako silný inhibitor nebo induktor CYP3A4.
• Závažné infekce se objevily během 4 týdnů nebo aktivní infekce, které dostaly terapeutická intravenózní nebo perorální antibiotika, během 2 týdnů před první dávkou.
• Jakýkoli důkaz aktivní infekce (včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience).
• Pacienti dostávali kontinuální léčbu steroidy po dobu více než 30 dnů během 30 dnů před první dávkou; vyžadují dlouhodobou (≥30 dní) léčbu steroidy; se získanou nebo vrozenou imunodeficiencí nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů.
• Závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně hypertenze nebo cukrovky.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG přístroje screeningové kliniky a Fridericia vzorce pro korekci QT intervalu.
  2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms).
  3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.
• Přijímání nebo vyžadování léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo možná způsobují torzní ventrikulární tachykardii hrotu během studie.
• Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
• Anamnéza jakéhokoli jiného maligního nádoru do pěti let (kromě klinicky vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazálních buněk nebo rakoviny dlaždicového epitelu kůže).
• Jakákoli závažně abnormální gastrointestinální funkce by ovlivnila vychytávání, transport a absorpci léku, jako je neschopnost spolknout studovaný lék, refrakterní nauzea a zvracení, předchozí významná resekce střeva, opakující se průjem, atrofická gastritida (věk < 60 let), nezhojená závažná žaludeční onemocnění, Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida.
• Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku SH-1028 nebo lék s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako SH-1028.
• Jakékoli závažné a nekontrolované oční onemocnění, které může podle názoru zkoušejícího představovat specifické riziko pro bezpečnost pacienta.
• Účast v další klinické studii během 4 týdnů před první dávkou (s výjimkou retrospektivních observačních studií bez intervence); během 5 poločasů jiných studovaných léků.
• Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza ≥Child-Pughova stupně B.
• Kojící ženy.
• Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.