SH-1028-Tabletten im Vergleich zu Placebo als adjuvante Therapie bei reseziertem NSCLC im Stadium II-IIIB mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt, jünger als 75 Jahre.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines primären nicht-kleinen Lungenkrebses (NSCLC) anhand einer überwiegend nicht-plattenepithelialen Histologie.
• Vor einer Operation oder Randomisierung muss eine MRT- oder CT-Untersuchung des Gehirns und eine Knochenuntersuchung durchgeführt werden, um Metastasen auszuschließen.
• Eine vollständige Resektion (R0) und eine systematische Lymphadenektomie sind obligatorisch: Alle Operationsränder müssen tumornegativ sein und es darf keine extranodale Invasion der mediastinalen Lymphknoten oder marginalen Lymphknoten erfolgen.
• Patienten mit postoperativer pathologischer Bestätigung der Stadien II, IIIA und IIIB (nur T3N2M0) sind teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten müssen eine der beiden häufigen sensibilisierenden EGFR-Mutationen (Ex19del, L858R) aufweisen, entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen, einschließlich T790M. Die Mutationen sollten vom Zentrallabor bestätigt werden.
• Vollständige Erholung von der Operation und der standardmäßigen postoperativen Therapie (falls zutreffend) zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• Ein ECOG-Leistungsstatus von 0-1 mit einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen und keiner Verschlechterung in den letzten 2 Wochen.

• Ausreichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborwerte (innerhalb einer Woche vor der Blutentnahme ist keine Korrekturbehandlung zulässig):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC）≥1,5×10^9 /L
  2. Thrombozytenzahl ≥100×10^9 /L
  3. Hämoglobin ≥90 g/L
  4. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen
  6. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  7. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert ≤ 1,5×ULN beträgt
  8. Serumalbumin (ALB) ≥28 g/L
  9. Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, während der Studie und bis 6 Monate nach der Behandlung nicht stillen und vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, während der Studie und bis 6 Monate nach der Behandlung Barriere-Kontrazeptiva anzuwenden.
• Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit inoperablen oder metastasierten Läsionen, verbleibenden Läsionen nach der Operation oder Patienten, bei denen nur Segmentektomien oder Keilresektionen durchgeführt wurden.
• Riesige mediastinale Lymphknotenmetastasierung an einer einzelnen Station oder mediastinale Lymphknotenfusion zu einem Cluster an mehreren Stationen; Läsionen befallen das Herz, die Aorta, die Speiseröhre oder die Lungenvenen; Karzinom der oberen Lungenfurche.
• Behandlung mit einer der folgenden Methoden (außer der standardmäßigen adjuvanten Chemotherapie auf Platinbasis), einschließlich EGFR-TKI, systemischer Chemotherapie, Immuntherapie, gezielter Therapie und Antitumor-Therapie der traditionellen chinesischen Medizin.
• Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Patient nimmt derzeit ein Arzneimittel oder pflanzliches Nahrungsergänzungsmittel ein, das als starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 bekannt ist (oder kann es nicht mindestens eine Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments absetzen).
• Schwere Infektionen traten innerhalb von 4 Wochen oder aktive Infektionen auf, die therapeutische intravenöse oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhielten.
• Alle Hinweise auf eine aktive Infektion (einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanes Immundefizienzvirus).
• Die Patienten erhielten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis mehr als 30 Tage lang eine kontinuierliche Steroidtherapie; erfordern eine langfristige (≥30 Tage) Steroidtherapie; Sie leiden an erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheiten oder haben in der Vergangenheit eine Organtransplantation hinter sich.
• Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck oder Diabetes.

• Eines der folgenden Herzkriterien:

  1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTcF) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und der Formel von Fridericia zur QT-Intervallkorrektur.
  2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
  3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder einer damit einhergehenden Erkrankung Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.
• Während der Studie Medikamente einnehmen oder benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise eine ventrikuläre Tachykardie mit Torsionsspitze verursachen.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive ILD.
• Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors innerhalb von fünf Jahren (außer klinisch geheiltem Zervixkarzinom in situ, Basalzellen oder Plattenepithelkarzinom der Haut).
• Jede ernsthaft abnormale Magen-Darm-Funktion würde die Aufnahme, den Transport und die Absorption des Arzneimittels beeinträchtigen, wie z. B. die Unfähigkeit, die Studienmedikation zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, frühere erhebliche Darmresektionen, wiederkehrender Durchfall, atrophische Gastritis (Alter < 60 Jahre), nicht ausgeheilter schwerer Magen Krankheiten, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Inhaltsstoff von SH-1028 oder ein Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie SH-1028.
• Jede schwere und unkontrollierte Augenerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein besonderes Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen kann.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (ausgenommen retrospektive Beobachtungsstudien ohne Intervention); innerhalb von 5 Halbwertszeiten anderer Studienmedikamente.
• Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose ≥Child-Pugh Grad B.
• Stillende Frauen.
• Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertungen beeinträchtigen würde.