SH-1028 compresse rispetto al placebo come terapia adiuvante nel NSCLC resecato in stadio II-IIIB con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni, di età inferiore a 75 anni.
• Diagnosi istologicamente confermata di cancro polmonare non piccolo primario (NSCLC) su istologia prevalentemente non squamosa.
• Prima dell'intervento chirurgico o della randomizzazione, è necessario eseguire una risonanza magnetica o una TC del cervello e una scansione ossea per escludere metastasi.
• La resezione completa (R0) e la linfoadenectomia sistematica sono obbligatorie: tutti i margini chirurgici devono essere negativi per il tumore e non deve esserci invasione extranodale dei linfonodi mediastinici o dei linfonodi marginali.
• Sono eleggibili i pazienti con conferma patologica postoperatoria degli stadi II, IIIA e IIIB (solo T3N2M0).
• I pazienti devono presentare una delle due comuni mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR (Ex19del, L858R), da sola o in combinazione con altre mutazioni dell'EGFR inclusa T790M; le mutazioni devono essere confermate dal laboratorio centrale.
• Recupero completo dall'intervento chirurgico e dalla terapia postoperatoria standard (se applicabile) al momento della randomizzazione.
• Un performance status ECOG pari a 0-1 con un'aspettativa di vita minima di 12 settimane e nessun peggioramento nelle ultime 2 settimane.

• Adeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo, come dimostrato dai seguenti valori di laboratorio (nessun trattamento correttivo consentito entro una settimana prima del prelievo di sangue):

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC）≥1,5×10^9 /L
  2. Conta piastrinica ≥100×10^9 /L
  3. Emoglobina ≥90 g/l
  4. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche dimostrabili o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
  6. Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
  7. Creatinina ≤ 1,5 × ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è necessaria solo quando la creatinina è ≤ 1,5×ULN
  8. Albumina sierica (ALB) ≥28 g/L
  9. Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤1,5, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN
• Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio, non devono allattare al seno durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il trattamento e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
• I pazienti devono firmare e datare il consenso informato scritto prima dell'ammissione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con lesioni non resecabili o metastatiche, lesioni residue dopo l'intervento chirurgico o coloro che hanno subito solo segmentectomie o resezione a cuneo.
• Metastasi linfonodali mediastiniche giganti in una singola stazione o fusione dei linfonodi mediastinici in un cluster in più stazioni; le lesioni invadono il cuore, l'aorta, l'esofago o le vene polmonari; Carcinoma dei solchi polmonari superiori.
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti (ad eccezione della chemioterapia adiuvante standard a base di platino), inclusi qualsiasi EGFR-TKI, chemioterapia sistemica, immunoterapia, terapia mirata e terapia antitumorale di medicina tradizionale cinese.
• Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente sta attualmente utilizzando (o non può interromperlo almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio) un farmaco o un integratore erboristico noto come potente inibitore o induttore del CYP3A4.
• Si sono verificate infezioni gravi entro 4 settimane o infezioni attive che hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via endovenosa o orale entro 2 settimane prima della prima dose.
• Qualsiasi evidenza di infezione attiva (inclusi virus dell'epatite B, epatite C e dell'immunodeficienza umana).
• I pazienti hanno ricevuto una terapia steroidea continua per più di 30 giorni nei 30 giorni precedenti la prima dose; richiedono una terapia steroidea a lungo termine (≥30 giorni); con malattie da immunodeficienza acquisita o congenita o con una storia di trapianto di organi.
• Malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione o diabete.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Intervallo QT corretto a riposo medio (QTcF) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT.
  2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR> 250 msec).
  3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaci noti per prolungare l’intervallo QT.
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
• Ricevere o richiedere farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o eventualmente causare tachicardia ventricolare con torsione della punta durante lo studio.
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno entro cinque anni (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ clinicamente curato, delle cellule basali o del cancro della pelle epiteliale squamoso).
• Qualsiasi funzione gastrointestinale gravemente anomala potrebbe influenzare l'assorbimento, il trasporto e l'assorbimento del farmaco, come incapacità di deglutire il farmaco in studio, nausea e vomito refrattari, precedente resezione intestinale significativa, diarrea ricorrente, gastrite atrofica (età < 60 anni), grave malattie, morbo di Crohn o colite ulcerosa.
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di SH-1028 o farmaco con struttura chimica o classe simile a SH-1028.
• Qualsiasi malattia oculare grave e incontrollata che possa, a giudizio dello sperimentatore, presentare un rischio specifico per la sicurezza del paziente.
• Partecipazione ad un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (esclusi studi osservazionali retrospettivi senza intervento); entro 5 emivite di altri farmaci in studio.
• Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di grado B ≥Child-Pugh.
• Donne che allattano.
• Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.