Klinické účinky nového přístupu na pacienty s nealkoholickou steatohepatitidou

Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) je hromadění nadměrného tuku v játrech bez nadměrné konzumace alkoholu a bez jakékoli sekundární příčiny. Prevalence NAFLD dramaticky vzrostla a nyní postihuje 20–40 % populace. NAFLD je jedno z nejčastějších chronických onemocnění jater, které je v současnosti připisováno rostoucímu výskytu obezity a diabetu 2. typu. Stav může postupovat od prosté steatózy k nealkoholické steatohepatitidě (NASH), charakterizované poškozením jater se zánětlivou infiltrací, a dále k fibróze jater, cirhóze a hepatocelulární rakovině. V současné době neexistuje žádný schválený lék na NASH. V důsledku toho zůstává základním pilířem léčby úprava životního stylu navzdory značné zátěži nemocí a úmrtnosti spojené převážně s pokročilými onemocněními, tj. NASH a fibrózou. Pokud jde o vývoj NAFLD, navzdory širokému konsenzu o hypotéze „dvou zásahů“ spojující inzulinovou rezistenci (IR) a oxidační stres se mechanismus NAFLD považoval za vysoce nuancovaný a nevysvětlený.

Volná, neesterifikovaná forma cholesterolu se jeví jako toxická pro hepatocyty, což vede k zánětu a fibróze v játrech. Zejména steatotické jaterní buňky tvoří korunovité struktury v důsledku akumulace krystalů cholesterolu v hepatocytech, což spouští zánětlivou odpověď prostřednictvím aktivovaných Kupfferových buněk obklopujících hepatocyty. Krystaly cholesterolu navíc stimulují zánět zánětu v Kupfferových buňkách aktivací oligomerizační domény vázající nukleotid (NOD), repetic bohatých na leucin (LRR) a proteinu 3 obsahujícího pyrinovou doménu (NLRP3).

Zde léky známé jako statiny blokují enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázu. Statiny jsou účinné léky na snížení cholesterolu a rizika kardiovaskulárních příhod. Protože NAFLD je charakterizována agregací volného cholesterolu v hepatocytech, jejich schopnost snižovat hladinu cholesterolu je považována za užitečnou. Statiny také snižují produkci isoprenoidů, které jsou vedlejšími produkty mevalonátové dráhy. Isoprenoidy modulují intracelulární signalizaci mnoha receptorů regulujících zánět jater a fibrózu prenylací/aktivací malých guanosintrifosfátových (GTP)áz. Významné protizánětlivé a antifibrotické přínosy byly prokázány v experimentálním modelu NAFLD a NASH po potlačení tohoto mechanismu závislého na isoprenoidu související se statiny.

Rosuvastatin ukázal slibné výsledky ve zlepšení jaterně specifických výsledků NAFLD v předběžných výzkumech. Šest jedinců bez diabetu a hypertenze, kteří byli dyslipidemičtí a měli metabolický syndrom a biopsií prokázanou NASH, bylo léčeno rosuvastatinem 10 mg/den. Po 12 měsících druhá biopsie a ultrasonografie jater odhalily, že všechny symptomy spojené s NASH (steatóza, nekrozánět a fibróza) zmizely u 5 ze 6 jedinců. Rosuvastatin byl navíc spojen se 76% a 61% snížením aktivity ALT a AST, v daném pořadí. Další malá prospektivní studie s 23 pacienty s NAFLD s dyslipidémií, rosuvastatin 10 mg/den, přinesla podobné výsledky.

V poslední době je oxidační stres charakterizován nerovnováhou mezi produkcí a eliminací volných radikálů, je charakteristickým znakem metabolického syndromu. Četné studie prokázaly souvislost mezi zvýšenými indikátory oxidačního stresu a rozvojem NAFLD. Ačkoli je oxidační stres hlavním faktorem v tom, jak játra fungují u NAFLD, ukázalo se, že významnou roli hraje také zánět.

Interleukin (IL)-6, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-), nukleární faktor kappa-zesilovač lehkého řetězce aktivovaných B buněk (NF-B) a transformující růstový faktor beta (TGF)-1 jsou prozánětlivé mediátory že při dlouhodobém zvýšení urychluje NASH a jaterní fibrózu.

Farmaceutické terapie se silnými antioxidačními vlastnostmi, jako je N-acetyl cystein (NAC), jsou klíčové při snižování oxidačního stresu a zánětu způsobeného metabolickou dysfunkcí. Jeho účinnost při obnově hladin glutathionu (GSH) v hepatocytech a při snižování prozánětlivých cytokinů byla prokázána na zvířecích modelech nealkoholického ztučnění jater. V komplexní analýze literatury publikované v roce 2015 byla vyslovena hypotéza, že NAC může snížit oxidační stres a zánět v játrech, a tím zvýšit jejich funkční kapacitu. Od té doby bylo publikováno množství studií zaměřených na účinnost NAC při snižování symptomů metabolického syndromu.

Vitamin E je nejhojnější antioxidant v lidském těle, který přerušuje řetězce rozpustný v tucích. Sloučeniny rodiny vitaminu E jsou antiaterogenní, protizánětlivé a jsou silnými antioxidanty. Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) a Národní institut pro zdraví a péči excelence (NICE) doporučují osobám 800 IU vitaminu E denně. s biopsií prokázanou NASH.

NAFLD je celosvětová epidemie, o které se očekává, že bude v příštím desetiletí hlavní příčinou chronického onemocnění jater. Pacienti s NASH mají vysoké riziko rozvoje jaterních komplikací, jako je cirhóza, rakovina, jaterní selhání, morbidita a mortalita. Zatímco řada léků prošla klinickým testováním, většina z nich vykazovala nekonzistentní výsledky a špatně tolerované vedlejší účinky. V současné době neexistuje žádný lék schválený FDA pro léčbu NASH. V důsledku toho je vynaložení velkého úsilí na nalezení specifické léčby pro pacienty s NASH.