Klinische Auswirkungen des neuen Ansatzes auf Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis

Unter der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) versteht man die Ansammlung von übermäßigem Fett in der Leber ohne übermäßigen Alkoholkonsum und ohne sekundäre Ursache. Die Prävalenz von NAFLD hat dramatisch zugenommen und betrifft mittlerweile 20–40 % der Bevölkerung. NAFLD ist eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen, die derzeit auf die steigende Zahl von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes zurückzuführen ist. Die Erkrankung kann von einer einfachen Steatose zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) führen, die durch eine Leberschädigung mit entzündlicher Infiltration gekennzeichnet ist, und dann zu Leberfibrose, Zirrhose und Leberzellkrebs. Derzeit gibt es kein zugelassenes Medikament für NASH. Folglich bleiben Anpassungen des Lebensstils trotz der erheblichen Krankheitslast und Mortalität, die überwiegend mit fortgeschrittenen Krankheiten, d. h. NASH und Fibrose, einhergehen, die Hauptstütze der Behandlung. Was die Entwicklung von NAFLD betrifft, so wurde angenommen, dass der Mechanismus von NAFLD trotz weit verbreiteter Einigkeit über die „Zwei-Hits“-Hypothese, die Insulinresistenz (IR) und oxidativen Stress miteinander verbindet, sehr differenziert und ungeklärt ist.

Die freie, unveresterte Form von Cholesterin scheint für Hepatozyten toxisch zu sein und führt zu Entzündungen und Fibrose in der Leber. Insbesondere die steatotischen Leberzellen bilden aufgrund der Ansammlung von Cholesterinkristallen in den Hepatozyten kronenartige Strukturen, die über aktivierte Kupffer-Zellen, die die Hepatozyten umgeben, eine Entzündungsreaktion auslösen. Darüber hinaus stimulieren Cholesterinkristalle das Inflammasom in Kupffer-Zellen, indem sie die Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne (NOD), Leucin-reiche Wiederholungen (LRR) und Pyrindomänen-haltiges Protein 3 (NLRP3) aktivieren.

Dabei blockieren als Statine bekannte Medikamente das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase. Statine sind wirksame Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels und zur Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Da NAFLD durch die Aggregation von freiem Cholesterin in Hepatozyten gekennzeichnet ist, wird angenommen, dass ihre Fähigkeit, den Cholesterinspiegel zu senken, hilfreich ist. Statine reduzieren auch die Produktion von Isoprenoiden, die Nebenprodukte des Mevalonat-Stoffwechselwegs sind. Isoprenoide modulieren die intrazelluläre Signalübertragung vieler Rezeptoren, die Leberentzündungen und -fibrose regulieren, indem sie kleine Guanosintriphosphat (GTP)asen prenylieren/aktivieren. Die signifikanten entzündungshemmenden und antifibrotischen Vorteile wurden in einem experimentellen Modell von NAFLD und NASH nach Statin-bedingter Unterdrückung dieses Isoprenoid-abhängigen Mechanismus gezeigt.

Rosuvastatin zeigte in vorläufigen Untersuchungen vielversprechende Ergebnisse bei der Verbesserung der leberspezifischen Ergebnisse von NAFLD. Sechs Personen ohne Diabetes und Bluthochdruck, die unter Dyslipidämie litten und ein metabolisches Syndrom und eine durch Biopsie nachgewiesene NASH hatten, wurden mit 10 mg Rosuvastatin/Tag behandelt. Nach 12 Monaten ergab eine zweite Biopsie und eine Leberultraschalluntersuchung, dass alle mit NASH verbundenen Symptome (Steatose, Nekroinflammation und Fibrose) bei 5 von 6 Personen verschwunden waren. Rosuvastatin war außerdem mit einem Rückgang der ALT- bzw. AST-Aktivität um 76 % bzw. 61 % verbunden. Eine weitere kleine prospektive Studie mit 23 NAFLD-Patienten mit Dyslipidämie, Rosuvastatin 10 mg/Tag, erbrachte ähnliche Ergebnisse.

In jüngster Zeit ist oxidativer Stress durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion und Eliminierung freier Radikale gekennzeichnet und ein Kennzeichen des metabolischen Syndroms. Zahlreiche Studien haben einen Zusammenhang zwischen erhöhten Indikatoren für oxidativen Stress und der Entwicklung von NAFLD nachgewiesen. Obwohl oxidativer Stress ein wichtiger Faktor für die Leberfunktion bei NAFLD ist, wurde gezeigt, dass auch Entzündungen eine wichtige Rolle spielen.

Interleukin (IL)-6, Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-), Kernfaktor Kappa-Leichtkettenverstärker aktivierter B-Zellen (NF-B) und transformierender Wachstumsfaktor Beta (TGF)-1 sind proinflammatorische Mediatoren die, wenn sie über einen längeren Zeitraum erhöht sind, NASH und Leberfibrose beschleunigen.

Die pharmazeutischen Therapien mit starken antioxidativen Eigenschaften, wie z. B. N-Acetylcystein (NAC), sind entscheidend für die Reduzierung von oxidativem Stress und Entzündungen, die durch Stoffwechselstörungen verursacht werden. Seine Wirksamkeit bei der Wiederherstellung des Glutathionspiegels (GSH) in Hepatozyten und der Verringerung entzündungsfördernder Zytokine wurde in Tiermodellen für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen nachgewiesen. In einer 2015 veröffentlichten umfassenden Literaturanalyse wurde die Hypothese aufgestellt, dass NAC oxidativen Stress und Entzündungen in der Leber reduzieren und so deren Funktionsfähigkeit verbessern kann. Seitdem wurde eine Vielzahl von Studien veröffentlicht, die sich mit der Wirksamkeit von NAC bei der Reduzierung der Symptome des metabolischen Syndroms befassen.

Vitamin E ist das am häufigsten vorkommende fettlösliche kettenbrechende Antioxidans im menschlichen Körper. Verbindungen der Vitamin-E-Familie wirken antiatherogen, entzündungshemmend und sind starke Antioxidantien. Die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfehlen Personen täglich 800 IE Vitamin E mit biopsiegeprüftem NASH.

NAFLD ist eine weltweite Epidemie, von der erwartet wird, dass sie im nächsten Jahrzehnt die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen sein wird. Patienten mit NASH haben ein hohes Risiko, Leberkomplikationen wie Leberzirrhose, Krebs, Leberversagen, Morbidität und Mortalität zu entwickeln. Obwohl zahlreiche Medikamente klinisch getestet wurden, zeigten die meisten inkonsistente Ergebnisse und hatten schlecht verträgliche Nebenwirkungen. Derzeit gibt es kein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von NASH. Daher werden große Anstrengungen unternommen, um eine spezifische Behandlung für Patienten mit NASH zu finden.