Effetti clinici del nuovo approccio sui pazienti con steatoepatite non alcolica

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è l'accumulo di grasso eccessivo nel fegato senza un consumo eccessivo di alcol e l'assenza di qualsiasi causa secondaria. La prevalenza della NAFLD è aumentata drasticamente, colpendo ora il 20-40% della popolazione. La NAFLD è una delle malattie epatiche croniche più frequenti attualmente attribuita all’aumento dei tassi di obesità e diabete di tipo 2. La condizione può procedere dalla semplice steatosi alla steatoepatite non alcolica (NASH), caratterizzata da danno epatico con infiltrazione infiammatoria, e poi alla fibrosi epatica, alla cirrosi e al cancro epatocellulare. Attualmente non esiste alcun farmaco approvato per la NASH. Di conseguenza, gli aggiustamenti dello stile di vita rimangono il cardine del trattamento, nonostante il notevole carico di malattia e la mortalità associata prevalentemente a malattie avanzate, vale a dire NASH e fibrosi. Per quanto riguarda lo sviluppo della NAFLD, nonostante il diffuso consenso sull'ipotesi dei "due colpi" che collegano la resistenza all'insulina (IR) e lo stress ossidativo, si pensava che il meccanismo della NAFLD fosse altamente sfumato e inspiegabile.

La forma libera e non esterificata del colesterolo appare tossica per gli epatociti, causando infiammazione e fibrosi nel fegato. In particolare, le cellule epatiche steatotiche formano strutture a corona a causa dell'accumulo di cristalli di colesterolo all'interno degli epatociti, che innescano una risposta infiammatoria attraverso le cellule di Kupffer attivate che circondano gli epatociti. Inoltre, i cristalli di colesterolo stimolano l'inflammasoma nelle cellule di Kupffer attivando il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD), le ripetizioni ricche di leucina (LRR) e la proteina 3 contenente il dominio di pirina (NLRP3).

Qui, i farmaci noti come statine bloccano l’enzima 3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi. Le statine sono farmaci efficaci per diminuire il colesterolo e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Poiché la NAFLD è caratterizzata dall’aggregazione del colesterolo libero negli epatociti, si ritiene che la loro capacità di ridurre i livelli di colesterolo sia utile. Le statine riducono anche la produzione di isoprenoidi, che sono sottoprodotti della via del mevalonato. Gli isoprenoidi modulano la segnalazione intracellulare di molti recettori che regolano l'infiammazione epatica e la fibrosi prenilando/attivando le piccole guanosina trifosfato (GTP). I significativi benefici antinfiammatori e antifibrotici sono stati dimostrati in un modello sperimentale di NAFLD e NASH dopo la soppressione correlata alle statine di questo meccanismo dipendente dagli isoprenoidi.

La rosuvastatina ha mostrato risultati promettenti nel migliorare gli esiti specifici del fegato della NAFLD nelle indagini preliminari. Sei soggetti senza diabete e ipertensione, dislipidemici e affetti da sindrome metabolica e NASH comprovata dalla biopsia, erano stati trattati con rosuvastatina 10 mg/die. Dopo 12 mesi, una seconda biopsia e un’ecografia epatica hanno rivelato che tutti i sintomi associati alla NASH (steatosi, necroinfiammazione e fibrosi) erano scomparsi in 5 individui su 6. La rosuvastatina è stata inoltre associata a una diminuzione rispettivamente del 76% e del 61% dell’attività di ALT e AST. Un altro piccolo studio prospettico con 23 pazienti NAFLD con dislipidemia, rosuvastatina 10 mg/die ha prodotto risultati simili.

Recentemente, lo stress ossidativo è caratterizzato da uno squilibrio tra la produzione e l'eliminazione delle specie di radicali liberi, è un segno distintivo della sindrome metabolica. Numerosi studi hanno stabilito una connessione tra elevati indicatori di stress ossidativo e lo sviluppo della NAFLD. Sebbene lo stress ossidativo sia un fattore importante nel funzionamento del fegato nella NAFLD, è stato dimostrato che anche l’infiammazione ha un ruolo significativo.

L'interleuchina (IL)-6, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-), il fattore nucleare kappa che potenzia la catena leggera delle cellule B attivate (NF-B) e il fattore di crescita trasformante beta (TGF)-1 sono mediatori pro-infiammatori che, se elevati per un lungo periodo di tempo, accelerano la NASH e la fibrosi epatica.

Le terapie farmaceutiche con forti caratteristiche antiossidanti, come la N-acetil cisteina (NAC), sono cruciali nel ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione causata dalla disfunzione metabolica. La sua efficacia nel ripristinare i livelli di glutatione (GSH) negli epatociti e nel diminuire le citochine proinfiammatorie è stata dimostrata in modelli animali di steatosi epatica non alcolica. In un’analisi approfondita della letteratura pubblicata nel 2015, è stato ipotizzato che la NAC possa ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione nel fegato, migliorandone quindi la capacità funzionale. Da allora, sono stati pubblicati numerosi studi sull'efficacia della NAC nel ridurre i sintomi della sindrome metabolica.

La vitamina E è l’antiossidante liposolubile più abbondante nel corpo umano. I composti della famiglia della vitamina E sono antiaterogenici, antinfiammatori e sono potenti antiossidanti. L'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) raccomandano 800 UI di vitamina E al giorno per le persone. con NASH comprovata da biopsia.

La NAFLD è un’epidemia mondiale che si prevede sarà la principale causa di malattia epatica cronica nel prossimo decennio. I pazienti affetti da NASH hanno un rischio elevato di sviluppare complicanze epatiche come cirrosi, cancro, insufficienza epatica, morbilità e mortalità. Sebbene numerosi farmaci siano stati sottoposti a test clinici, la maggior parte ha mostrato risultati incoerenti e ha effetti collaterali scarsamente tollerati. Attualmente non esiste un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della NASH. Di conseguenza, compiere un grande sforzo significa trovare un trattamento specifico per i pazienti affetti da NASH.