Prognostická hodnota neurometabolických sítí v CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Obsah 1.0 Shrnutí pokusu 2.0 Návrh pokusu 2.1 Návrh pokusu 2.1 Zkušební diagram 3.0 Cíl (S) a hypotéza (ES) 3.1 Primární cíl a hypotéza (ES) 3.2 Sekundární cíl (S) a hypotéza (ES) 4.0 Pozadí a zdůvodnění 4.1 4.2.2.2.2.1. Zdáno 4.2.2 Odůvodnění pro koncové body 5.0 Metodika 5.1 Vstupní kritéria 5.1.1 Diagnóza/stav pro vstup do pokusu 5.1.2 Kritéria pro zařazení předmětu 5.1.3 Kritéria vyloučení předmětu 5.1.4 Kritéria pro výběr/přerušení subjektu 5.2 Demografie a základní charakteristiky Sběr 5.3 Sběr a proces zobrazování dat 5.3.1 Sběr zobrazování PET/CT a anonymizace 5.3.2 Ovládání kvality zobrazování PET/CT 5.3.3 PET/CT Imaging Annotation 6.0 TRIAL PROCEDURES 7.0 STATISTICAL ANALYSIS 7.1 Statistical Analysis Plan Summary 7.2 Hypotheses/Estimation 7.3 Analysis Population 7.4 Statistical Methods for Study Endpoints 7.5 Statistical Methods for Baseline Characteristics and Demographics 7.6 Sample Size and Power Calculations 8.0 ONFIDENTIALITY AND DATA SHARING PLAN 8.1 Confidentiality of Data 8.2 Data Sharing Plan 9.0 SPONSORS AND COLLABORATORS 9.1 Sponsors and Spolupracovníci 9.2 Odpovědná strana/vyšetřovatel 9.3 Role financování 9.4 Etická komise

1.0 TRIAL SUMMARY Brief Title: Prognostic Value of Neurometabolic Networks in CRC (PVNM-CRC) Official Title: An Observational Study on the Prognostic Value of Neurometabolic Networks in Colorectal Cance Trial Type: Observational Time Perspective: Prospective Medical Context: Prognostic Study Population: Patients with colorectal cancer Study Procedure: Eligible patients will be prospectively enrolled, and their images of PET/CT Imaging and clinical data will být shromažďovány a analyzovány. Data budou použita na predikční modely pro vyhodnocení prognózy. Studijní skupiny: Pacienti budou přijati do jedné skupiny a obdrží predikci odpovědi čtyřmi odlišnými prediktory na základě požadovaných obrázků, které byly dříve konstruovány vyšetřovateli.

Velikost vzorku: Připsáno bude přibližně 213 pacientů. Odhadovaná doba trvání: Přibližně 12 měsíců od doby, kdy se první subjekt zapsal až do posledního subjektu.

Měření výsledků: Primární koncové body: Oblast pod křivkou (AUC) Sekundární koncové body: citlivost, specifičnost, pozitivní hodnota predikce (PPV), negativní predikční hodnota (NPV)

2.0 Návrh studie 2.1 Návrh studie Toto je prospektivní, observační klinická studie pro validaci predikčních modelů založených na umělé inteligenci (AI) pro predikci prognózy pro kolorektální karcinom (CRC). Konkrétně jsou vyšetřovatelé určeni k ověření přesnosti predikce indexu rizika mozku-gut u onemocnění při hodnocení gastrointestinálního rakoviny (Bridge) a zda překonává jiné konvenční predikční modely založené na klinických údajích.

Přibližně 213 pacientů bude prospektivně zapsáno z první přidružené nemocnice na univerzitě Zhengzhou do prospektivního datového souboru validace. Všichni pacienti provádějí diagnostiku zobrazování PET/CT celého těla a patologickou biopsii. Kvalifikované obrázky sekvencí PET/CT budou shromažďovány a nahrány na cloudovou platformu, v níž budou regiony nádoru (ROI) anotovány profesionálním týmem radiologů. Údaje o obrázcích budou použity k odlišným predikčním modelům pro generování predikčních štítků pro jednotlivce, které jsou slepé jak pro účastníky, tak pro lékaře.

2.2 Zkušební diagram

3.0 Cíl (S) a hypotéza (ES) 3.1 Primární cíl (S) a hypotéza (ES)

(1) Cíl 1: Vyhodnoťte oblast pod křivkou (AUC) můstku při předpovídání celkového přežití (OS) u pacientů s CRC.

Hypotéza (H1): Bridge dosahuje AUC přes 0,80 při předpovídání OS pro pacienty CRC.

3.2 Sekundární cíl a hypotéza (ES)

1. Cíl 2: Porovnejte AUC mostu s modely klinické predikce při předpovídání stavu přežití u pacientů s CRC. Hypotéza (H2): Most je lepší než modely klinické predikce, pokud jde o AUC při předpovídání OS pro pacienty CRC.
2. Cíl 5: Vyhodnoťte citlivost mostu při předpovídání OS u pacientů s CRC.
3. Cíl 6: Vyhodnoťte specificitu můstku při předpovídání OS u pacientů s CRC.
4. Cíl 7: Vyhodnoťte hodnotu pozitivní predikce (PPV) můstku při předpovídání OS u pacientů s CRC.
5. Cíl 8: Vyhodnoťte negativní hodnotu predikce (NPV) můstku při předpovídání OS u pacientů s CRC.

4.0 Pozadí a zdůvodnění 4.1 Pozadí kolorektální karcinom (CRC), s každoročně rostoucím výskytem a úmrtností po celém světě, se stala druhou hlavní příčinou smrti související s rakovinou.1,2 Trakt gastrointestinálního (GI) zahrnuje komplexní ekosystém s rozsáhlými interakcemi mezi normálními nebo neoplastickými epiteliálními buňkami s imunitními, neuronálními a jinými typy buněk, jakož i mikroorganismy a metabolity v rámci střeva lumen.8 Konkrétně složitý vztah mezi traktem GI a centrálním nervovým systémem (CNS), kolektivně známý jako osa mozku, hraje klíčovou roli v patogenezi gastrointestinálních poruch a novotvaru.9 Například chronický stres zvýšil riziko rakoviny tlustého střeva prostřednictvím aktivace systému COX-2/PEG2 a podporoval šíření nádorových buněk přestavnou vaskulaturou lymfatických vaskulatury.10,11 Obousměrné komunikace ose mozku-gut se obecně zjistilo, že je zprostředkována neurotransmitery, zánětlivými cytokiny, metabolity nebo střevní mikrobiotou.12,13 Reflektor však zářil především na mechanismech přeslechnutí mozku v experimentálních buněčných nebo zvířecích modelech, s menší pozorností věnovanou strukturálním a funkčním změnám v mozkových sítích na úrovni pacienta.

Vývoj funkčních neuroimagingových modalit a neurovědních technologií umožnil přesné vymezení aktivit CNS. Konkrétně, zobrazovací technologie nukleární medicíny využívající 2- [18F] fluoro-2-deoxy-d-glukózu ([18F] FDG) k přijímání informací o zobrazování celého těla, je optimální metodou in vivo pro zkoumání regionálního metabolismu lidského mozku a sdružení se systémovými poruchami.1414 Již dříve jsme identifikovali osu neuronální metabolic-ventrikulární dyssynchronizace, která by mohla souviset s hlavními arytmickými událostmi pomocí zobrazení perfuze myokardu a mozku [18F] FDG emisní tomografie (PET) .15 Vzhledem k potenciálním duálním interakcím ose mozku-gut může identifikace specifických oblastí mozku spojených s vývojem a progresí CRC vést k lepšímu pochopení neurobiologických základu onemocnění a informování o vývoji cílených terapeutických strategií. Tato studie byla strukturována tak, aby objasnila neuro-metabolismus a její potenciální mediátor v regulaci a metastátu a metastingu a metastingu a metastiastis. Ponořením do ose neurometabolic-gut v CRC by mohly být výsledné mechanistické poznatky využívány k identifikaci diagnostických a prognostických biomarkerů a k vývoji nových terapeutických intervencí pro pacienty CRC.

4.2 Důvodně 4.2.1 Důvodně odůvodnění předtím vyšetřovatelé postavili most založený na retrospektivních datových sadách. Studie je prováděna za účelem další prospektivně ověření klinické použitelnosti a zobecnění můstku při předpovídání OS u pacientů s CRC. Predikční výkon mostu bude hodnocen v prospektivním datovém souboru a ve srovnání s konvenčními klinickými predikčními modely ve studii, což by mohlo potenciálně poskytnout důležitý důkaz pro proveditelnost a klinickou hodnotu integrace obrazů mozku pro umělou inteligenci podporovanou lék na rakovinu GI.

4.2.2 Důvodem pro koncové body Koncovým bodem primární přesnosti ve studii je AUC, což je významný ukazatel klasifikační výkonnosti binárního klasifikátoru, který se široce používá k vyhodnocení výkonnosti modelu v oblasti strojového učení.

5.0 Metodika 5.1 Vstupní kritéria 5.1.1 Do této studie bude zapsána diagnóza/stav pro vstup do zkušebních samců/ženských subjektů s rakovinou rektálu ve věku nejméně 18 let.

5.1.2 Kritéria pro zařazení předmětu

Aby byl předmět způsobilý pro účast v tomto procesu, musí:

1. Být ≥ 18 let ve věku v den zápisu.
2. Patologicky potvrdili jako rektální adenokarcinom elektronickou kolonoskopickou biopsií.
3. Byly diagnostikovány jako rakovina kolorektálu (CRC) vylepšeným PET/CT.
4. K dispozici jsou obrázky sekvencí PET/CT.
5. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas pro sběr a aplikaci klinických vzorků a lékařských údajů certifikovaných a schválených místní etickou komisí. Požadavky na informovaný souhlas pro soudní řízení jsou upuštěny.

5.1.3 Kritéria vyloučení předmětu

Subjekt musí být vyloučen z účasti na soudu, pokud je předmět:

1. Má spinocelulární nebo nediferencovaný rektální karcinom.
2. Má více primárních rektálních karcinomu, anamnézu malignity nebo má souběžnou další malignitu, která zpracovává nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují karcinom bazálních buněk kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně léčebnou terapií nebo in situ rakovinou děložního čípku.
3. . Nedostatek obrázků PET/CT nebo nedostatečná kvalita PET/CT obrázků k získání měření (tj. K pohybovým artefaktům).
4. Nedostatek patologie.
5. Do 28 dnů podstoupily velkou operaci nebo významné traumatické poranění.

6. Mít aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémové léčby za poslední 2 roky (tj. S použitím činidel modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky).

   Substituční terapie (tj. Thyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro nadledvinu nebo hypofýzu) se nepovažuje za formu systémové léčby.

7. Mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají chronickou systémovou steroidní terapii (při dávkování přesahující 10 mg denně prednisonu ekvivalentu) nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní terapie do 7 dnů před zahájením léčby.
8. Mít aktivní infekci vyžadující systémovou terapii.

10. Mějte historii nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, laboratorní abnormalitě, psychiatrických poruchách zneužívání nebo návykových látek, které by mohly zmást výsledky pokusu nebo zasahovat do účasti subjektu po celou dobu trvání soudního řízení, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.

11. Buďte těhotná nebo kojení nebo očekávejte otěhotnění nebo otce děti v předpokládané délce pokusu.

12. se v současné době účastní další studie a přijímání studijní terapie.

5.1.4 Kritéria odběru/přerušení subjektu

Subjekt bude stažen z účasti na pokusu, pokud během zkoušky dojde k některé z následujících událostí:

1. Během studie subjekt ukončuje/stahuje studii. 5.2 Základní sběr informací a generování sériového čísla Po zápisu budou zaznamenány základní informace včetně demografických a základních klinických charakteristik každého subjektu. Pro každý subjekt, který bude použit k identifikaci subjektu pro všechny postupy v pokusu, bude náhodně generováno jedinečné sledovací číslo.

5.3 Sběr a proces zobrazování dat 5.3.1 Sběr zobrazování PET/CT pro každý subjekt pro každý subjekt by počáteční zobrazování nádoru PET/CT mělo být provedeno do 1-2 týdnů po zapsání. Proces pro sběr a přenos zobrazování je manipulován v jednotném zobrazovacím protokolu radiologů a techniků v zúčastněných institucích. Celá řada skenování PET/CT by měla být exportována jako soubory DICOM a před nahráním na určenou cloudovou platformu je zcela anonymizováno s jedinečným sledovacím číslem.

5.3.2 Snížení kvality PET/CT Imaging Overlation Snímky PET/CT skenů získaných na webech si stáhne a přezkoumána nezávislým radiologem zkušeným v PET/CT v centrální laboratoři, aby byla zajištěna vysoká kvalita obrazu pro analýzu. Nejprve bude vyloučen případ, kdy nedostatek jakékoli potřebné sekvence. Obrázky s nedostatečnou jasností, nízkým rozlišením, pohybovými artefakty nebo jinými rušivými faktory, které by mohly potenciálně ovlivnit zobrazovací analýzu, budou dále vyloučeny.

5.3.3 Anotace PET/CT Zobrazování Anotace Regiony zájmu (ROI) mozku v adekvátních sekvencích budou ručně anotovány odbornými radiology s nejméně 5letými zkušenostmi s zobrazováním PET/CT. Statistické parametrické mapování (SPM) je preferovaným nástrojem pro zobrazovací segmentaci.

Všechny mozkové obrazy byly nejprve standardizovány do prostoru Montreal Neurological Institute (MNI) pomocí 12-parametrové afinní transformace a následně nelineární registraci a převlečeny na 2 × 2 x 2 mm3 voxelů. Všechny normalizované obrazy byly poté vyhlazeny pomocí 8 mm3 plné šířky na polovinu maximálního gaussovského jádra. Následně byly intrakraniální tkáně v vyhlazených obrazech extrahovány pomocí obrazu masky mozku v prostoru MNI. Standardizované hodnoty absorpce (SUV) všech intrakraniálních voxelů byly shrnuty, aby se získal celý mozkový SUV (suvwhole-mozek), který byl použit k odrážení celkové spotřeby glukózy mozku. V prostoru MNI bylo vybráno devadesát bilaterálních oblastí zájmu (ROI) za použití atlasu automatizovaného anatomického značení (AAL). Jako referenční oblast 1 byla použita mozečka. Suvmean ve specifické mozkové oblasti byla dělena suvmeanem mozečku. Byly tedy vypočteny poměry SUV (SUVR) ROI. Třetí vyšší profesionální radiolog je zodpovědný za vypořádání sporů a přezkum anotace.

6.0 Zkušební postupy Postupy pokusů jsou shrnuty v vývojových diagramech, jak je popsáno níže. Hvězdička pod linií časového kurzu označuje možný časový bod, který může být předmětem zapsán do pokusu. Postup bude proveden odpovídajícím způsobem.

7.0 Statistická analýza Tato část nastiňuje statistickou strategii a postupy pro pokus. Pokud po zahájení studie změny provedené v primárních a/nebo klíčových sekundárních hypotézách nebo statistických metodách souvisejících s těmito hypotézami, bude protokol odpovídajícím způsobem změněn.

7.1 Shrnutí Plánu statistické analýzy Přehled návrhu studie Perspektivní, observační, prognostická studie pro ověření přesnosti predikce a výkonnost nadřazenosti mostu při předpovídání OS pro přiřazení predikce kolorektálního karcinomu (CRC) bude přiřazení přiřazení kolorektálního karcinomu (CRC) přibližně 100 subjektů nově diagnostikováno jako NCR, která podrobí neznámé patologické nádorové odezvy. Všechny subjekty budou hodnoceny jako „předpokládané přežití“ nebo „předpokládané nepřetržení“ čtyřmi prediktory nezávisle na základě požadovaných obrazových údajů 7.2 Hypotézy/odhadovací cíle a hypotézy studie jsou uvedeny v části 3.0. 7.3 Analýza Populace Všechny zapsané subjekty, které dostávají budoucí hodnocení prediktorů a poskytnutí prognózy, budou do této populace zahrnuty.

7.4 Statistické metody koncových bodů studie Tato část popisuje statistické metody, které se zabývají primárními a sekundárními cíli.

Oblast koncových bodů primární přesnosti pod křivkou (AUC) AUC je definována jako pravděpodobnost, že náhodně zvolený pozitivní příklad je vyšší než náhodně zvolený negativní příklad. Vyšší AUC označuje lepší klasifikační výkon definitivního prediktoru. AUC je vyhodnocena výpočtem oblasti pod křivkou provozních charakteristik přijímače (ROC), která vykresluje podíl skutečných pozitivních případů (citlivosti) proti podílu falešně pozitivních případů (1-specificita) na základě různých prediktivních prahů pravděpodobnosti. 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) AUC jsou generovány strategií bootstrappingu v 1000 doby vzorkování.

Citlivost citlivosti sekundární přesnosti je definována jako podíl předpokládaných pozitivních případů mezi celkovými skutečnými pozitivními případy, známými také jako skutečná pozitivní míra.

Ve studii je citlivost mostu vyhodnocena výpočtem podílu „předpokládaných přežití“ subjektů mezi celkovými „skutečnými přežití“ subjekty. 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) citlivosti jsou generovány strategií bootstrappingu v 1000 doby odběru vzorků.

Specifičnost specificity je definována jako podíl předpokládaných negativních případů mezi celkovými skutečnými negativními případy, také známý jako skutečná negativní míra.

Ve studii je specificita mostu vyhodnocena výpočtem podílu „predikovaných nepřetržitých“ subjektů mezi celkovými „skutečnými nepřetržitými“ subjekty. 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) specificity jsou generovány strategií bootstrappingu v 1000 doby vzorkování.

Hodnota pozitivní predikce Hodnota pozitivní predikční hodnota (PPV) je definována jako podíl skutečných pozitivních případů mezi celkovými předpokládanými pozitivními případy.

Ve studii je PPV mostu vyhodnocen výpočtem podílu subjektů „skutečného přežití“ mezi celkovými „předpokládanými přežití“. 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) PPV jsou generovány strategií bootstrappingu v 1000 doby odběru vzorků.

Negativní hodnota predikce Hodnota Negativní predikční hodnota (NPV) je definována jako podíl skutečných negativních případů mezi celkovými předpokládanými negativními případy.

Ve studii je NPV můstku hodnoceno výpočtem podílu „skutečných nepřetržitých“ subjektů mezi celkovými „předpokládanými nepoužívacími“ subjekty. 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) NPV jsou generovány strategií bootstrappingu v 1000 doby odběru vzorků.

Sekundární srovnávací koncové body DeLongův test Delongův test je neparametrický test pro porovnání AUC dvou nebo více korelovaných ROC křivek.

AUC mostu bude porovnána s AUC dalších dvou prediktorů podle Delongova testu. Oboustranná hodnota p menší než 0,05 byla považována za významnou.

Test Studenta Studenta Studenta T testu je inferenciální statistika používaná k určení, zda existuje významný rozdíl mezi prostředky dvou datových sad, které sledují normální rozdělení a rozptyl homogenity.

Průměrná AUC mostu bude porovnána s průměrnými AUC jiných tří prediktorů podle Studentova t testu. Oboustranná hodnota p menší než 0,05 byla považována za významnou.

7.5 Statistické metody pro základní charakteristiky a demografii Srovnatelnost obou skupin s odlišnou patologickou odpovědí (přežití versus nepřetržení) pro každé příslušné základní charakteristiky budou hodnoceny pomocí tabulek a/nebo grafů. Zobrazí se počet a procento subjektů v podskupinách. Demografické proměnné (jako je věk a pohlaví) a základní charakteristiky (jako je klinická fáze) budou shrnuty buď popisnou statistikou nebo kategorickými tabulkami. Pro porovnání kontinuálních proměnných bude provedeno test Studenta T-test nebo Wilcoxon podepsaný test, zatímco χ2 test nebo Fisherův přesný test na kategorické proměnné.

7.6 Velikost vzorku a výpočty výkonu Studie bude po sobě následně přihlásit přibližně 213 subjektů. Pro AUC (H1) má studie ~ 85% síly pro detekci AUC 0,80 v můstku na alfa = 0,05 (oboustranné) s 213 subjekty.

Výpočty velikosti vzorku a výpočty výkonu byly provedeny v softwarovém průchodu 15. 8.0 Plán sdílení údajů a sdílení dat 8.1 Důvěrnost údajů o datech generovaných v pokusech bude vyšetřovateli považována za důvěrné, s výjimkou rozsahu, ve kterém je zahrnuta do publikace. Během pokusu bude subjekt identifikován jedinečným sledovacím číslem.

8.2 Plán sdílení dat Pomoci předmětu (deidentifikované informace o účastníku a obrazy původu PET/CT a patologických snímků) a úplný studijní protokol bude zpřístupněn vědecké komunitě, okamžitě o publikaci, s co nejmenším omezením. Všechny žádosti by měly být předloženy vyšetřovatelům k posouzení. Před zveřejněním údajů předmětu a institucionální revizní rady podle potřeby bude vyžadována smlouva o využití dat.

9.0 Sponzoři a spolupracovníci 9.1 Sponzoři Trial je sponzorován první přidruženou nemocnicí na univerzitě Zhengzhou.

9.2 Odpovědná strana/vyšetřovatel

Protokol studie je dokončen a přezkoumán všemi autory. Hlavní vyšetřovatelé jsou za protokol studie odpovědní. Ústřední kontaktní informace jsou následující:

Yujie Bai, MD Telefon: 0371-18801221165 E-mail: baiyujie1010@163.com 9.3 Úloha financování Studijní financování je podporováno Národní nadací přírodní vědy v Číně v rámci Grant č. 81872188, č. 81902867, č. 82001986 a č. 81903152. Základníci nemají žádnou roli v návrhu studie, sběru dat, analýze dat, interpretaci dat, psaní zprávy nebo rozhodnutí o předložení zprávy k zveřejnění.

9.4 Etická komise Tato studie je schválena etickou komisí první přidružené nemocnice na univerzitě Zhengzhou.