Valore prognostico delle reti neurometaboliche in CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Sommario 1.0 Sommario di prova 2.0 Design di prova 2.1 Design di prova 2.1 Diagramma di prova 3.0 Obiettivo (S) e ipotesi (ES) 3.1 Obiettivo primario (S) e ipotesi (ES) 3.2 Obiettivo secondario (S) e ipotesi (ES) 4.0 Background e razionale 4.1 Background 4.2 Razionale 4.2.1 Razionale per lo studio 4.2.2 Razionale per endpoint 5.0 Metodologia 5.1 Criteri di iscrizione 5.1.1 Diagnosi/condizione per l'ingresso nella sperimentazione 5.1.2 Criteri di inclusione del soggetto 5.1.3 Criteri di esclusione del soggetto 5.1.4 Criteri di prelievo/interruzione del soggetto 5.2 Dati demografici e raccolta di caratteristiche di base 5.3 Raccolta e processo dei dati di imaging 5.3.1 Raccolta di imaging PET/CT 5.3.2 Controllo di qualità per imaging PET/CT 5.3.3 Annotazione dell'imaging PET/CT 6.0 Procedure di prova 7.0 Analisi statistica 7.1 Piano di analisi statistica SINTESI 7.2 Ipotesi/stima 7.3 Analisi Popolazione 7.4 Metodi statistici per gli endpoint di studio 7.5 Metodi statistici per le caratteristiche di base e la demografia 7.6 Dimensione e potenza del campione 8.0 8.0 Calcoli di energia 8.0 sponsori e sponsoli e sponsori di potenza e sponsori di potenza 8.0 sponsori. Collaboratori 9.2 Partito/investigatore responsabile 9.3 Ruolo del finanziamento 9.4 Comitato etico

1.0 Sommario della sperimentazione Breve titolo: Valore prognostico delle reti neurometaboliche in CRC (PVNM-CRC) Titolo ufficiale: uno studio osservazionale sul valore prognostico delle reti neurometaboliche in Cance del colon-retto Tipo di sperimentazione: Prospettive di osservazione: Prospettive di Osservazione Prospettive di PETMAGGIO DI PETMAGGIO: IMMAGINI DI PETTRO IMMAGINI DI PETTRO IMMAGINI DI PETTRO IMMAGINATI I dati clinici verranno raccolti e analizzati, rispettivamente. I dati saranno applicati ai modelli di previsione per valutare la prognosi. Gruppi di studio: i pazienti saranno reclutati in un gruppo e riceveranno la previsione di risposta da quattro predittori distinti rispettivamente in base alle immagini richieste, che sono state precedentemente costruite dagli investigatori.

Dimensione del campione: verranno arruolati circa 213 pazienti. Durata stimata: circa 12 mesi dal momento in cui il primo soggetto si è iscritto fino all'ultimo soggetto.

Misure di esito: endpoint primari: area sotto curva (AUC) endpoint secondari: sensibilità, specificità, valore di previsione positiva (PPV), valore di previsione negativa (NPV)

2.0 Progettazione di sperimentazione 2.1 Progettazione di studio Questo è uno studio clinico osservazionale prospettico per la convalida dell'intelligenza artificiale (AI) modelli di previsione basati su AI) per la previsione della prognosi per il carcinoma del colon-retto (CRC). In particolare, gli investigatori hanno lo scopo di verificare l'accuratezza della previsione dell'indice di rischio cerebrale per la malattia nella valutazione del cancro gastrointestinale (Bridge) e se supera altri modelli di previsione convenzionali basati su dati clinici.

Circa 213 pazienti saranno arruolati in modo prospettico dal primo ospedale affiliato dell'Università di Zhengzhou in un set di dati di validazione potenziale. Tutti i pazienti eseguono diagnosi di imaging PET/CT di tutto il corpo e biopsia patologica. Le immagini qualificate di sequenze PET/CT saranno raccolte e caricate su una piattaforma cloud, all'interno della quale le regioni del tumore (ROI) saranno annotate da un team professionista di radiologi. I dati delle immagini saranno impiegati in distinti modelli di previsione per generare etichette di previsione per gli individui, che sono ciechi sia per i partecipanti che per i medici responsabili.

2.2 Diagramma di prova

3.0 Obiettivo (S) e ipotesi (ES) 3.1 Obiettivo primario (S) e ipotesi (ES)

(1) Obiettivo 1: valutare l'area sotto curva (AUC) del ponte nella previsione della sopravvivenza globale (OS) per i pazienti con CRC.

Ipotesi (H1): il ponte raggiunge un AUC superiore a 0,80 nella previsione di OS per i pazienti con CRC.

3.2 Obiettivo secondario (S) e ipotesi (ES)

1. Obiettivo 2: confrontare l'AUC del ponte con i modelli di previsione clinica nella previsione dello stato di sopravvivenza per i pazienti con CRC. Ipotesi (H2): il ponte è superiore ai modelli di previsione clinica in termini di AUC nella previsione di OS per i pazienti con CRC.
2. Obiettivo 5: valutare la sensibilità del ponte nella previsione di OS per i pazienti con CRC.
3. Obiettivo 6: valutare la specificità del ponte nella previsione di OS per i pazienti con CRC.
4. Obiettivo 7: valutare il valore di previsione positivo (PPV) del ponte nella previsione di OS per i pazienti con CRC.
5. Obiettivo 8: valutare il valore di previsione negativa (NPV) del ponte nella previsione di OS per i pazienti con CRC.

4.0 Sfondo e razionale 4.1 Cancro del colon-retto di sfondo (CRC), con incidenza e mortalità in tutto il mondo annua Il tratto gastrointestinale (GI) comprende un ecosistema complesso con interazioni estese tra cellule epiteliali normali o neoplastiche con tipi immunitari, neuronali e di altro tipo, nonché microrganismi e metaboliti all'interno del lume intestinale.8 In particolare, l'intricata relazione tra il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (CNS), noto collettivamente come asse cerebrale, svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi dei disturbi gastrointestinali e del neoplasma.9 Ad esempio, lo stress cronico ha aumentato il rischio di cancro del colon attivando il sistema COX-2/PEG2 e ha promosso la diffusione delle cellule tumorali rimodellando la linfa vascolare.10,11 Le comunicazioni bidirezionali dell'asse cerebrale si trovano generalmente mediate da neurotrasmettitori, citochine infiammatorie, metaboliti o microbiota intestinale.12,13 Tuttavia, i riflettori hanno brillato principalmente sui meccanismi di crosstalk del cervello nei modelli cellulari o animali sperimentali, con una minore attenzione prestata alle alterazioni strutturali e funzionali sulle reti cerebrali a livello del paziente.

L'evoluzione delle modalità di neuroimaging funzionale e delle tecnologie di neuroscienza ha consentito una delineazione accurata delle attività del SNC. In particolare, la tecnologia di imaging della medicina nucleare che utilizza 2- [18F] fluoro-2-deossi-D-glucosio ([18F] FDG) per adottare informazioni di imaging a tutto il corpo, è il metodo ottimale in vivo per l'indagine sul metabolismo del cervello umano regionale e le associazioni con disturbi sistemici.14 In precedenza abbiamo identificato l'asse neuronale metabolico-ventricolare della dissyncronizzazione che potrebbe essere correlato ai principali eventi aritmici usando l'imaging per perfusione miocardica e il cervello [18F] Tomografia a emissione di positroni FDG (PET) .15 Date le potenziali doppie interazioni dell'asse cerebrale, l'identificazione di specifiche regioni cerebrali associate allo sviluppo e alla progressione della CRC potrebbe portare a una migliore comprensione delle basi neurobiologiche della malattia e informare lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate. Schiacciando nell'asse di Gut neurometabolico nella CRC, le intuizioni meccanicistiche risultanti potrebbero essere sfruttate per identificare i biomarcatori diagnostici e prognostici e per sviluppare nuovi interventi terapeutici per i pazienti con CRC.

4.2 Razionale 4.2.1 Razionale per la prova in precedenza, gli investigatori hanno costruito un ponte basato su set di dati retrospettivi. Lo studio è condotto per verificare ulteriormente l'applicabilità clinica e la generalizzabilità del ponte nella previsione di OS per i pazienti con CRC. Le prestazioni di previsione di Bridge saranno valutate in un set di dati prospettico e rispetto ai modelli di previsione clinici convenzionali nello studio, che potrebbero potenzialmente fornire prove importanti per la fattibilità e il valore clinico dell'integrazione delle immagini cerebrali per la medicina per il cancro IG a cura di intelligenza artificiale.

4.2.2 Razionale per gli endpoint L'endpoint di precisione primaria nello studio è l'AUC, un indicatore significativo delle prestazioni di classificazione di un classificatore binario, che è stato ampiamente utilizzato per valutare le prestazioni del modello nel campo dell'apprendimento automatico.

5.0 Metodologia 5.1 Criteri di iscrizione 5.1.1 La diagnosi/condizione per l'ingresso nei soggetti maschi/femmine di studio con carcinoma rettale di almeno 18 anni sarà arruolata in questo studio.

5.1.2 Criteri di inclusione del soggetto

Per poter beneficiare della partecipazione a questo processo, il soggetto deve:

1. Avere ≥ 18 anni il giorno di iscrizione.
2. Hanno patologicamente confermato come adenocarcinoma rettale mediante biopsia elettronica di colonscopia.
3. Sono stati diagnosticati come carcinoma del colon -retto (CRC) da PET/CT migliorato.
4. Sono disponibili immagini di sequenze PET/CT.
5. Sii disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto per la raccolta e l'applicazione di campioni clinici e dati medici certificati e approvati dal comitato etico locale. Vengono revocati requisiti di consenso informato per il processo.

5.1.3 Criteri di esclusione del soggetto

L'argomento deve essere escluso dalla partecipazione al processo se il soggetto:

1. Ha cellule squamose o carcinoma rettale indifferenziato.
2. Ha un carcinoma rettale primario multiplo, una storia di malignità o ha una malignità aggiuntiva concomitante che sta elaborando o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ.
3. . Mancanza di immagini di PET/CT o qualità insufficiente di immagini PET/CT per ottenere misurazioni (cioè artefatti di movimento).
4. Mancanza di patologia.
5. Hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni.

6. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi).

   La terapia sostitutiva (cioè la tiroxina, l'insulina o la terapia di sostituzione di corticosteroidi fisiologiche per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

7. Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia cronica di steroidi sistemici (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
8. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

10. Avere una storia o una prova attuale di qualsiasi condizione, anomalia di laboratorio, disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze che potrebbero confondere i risultati del processo o interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata del processo, secondo l'opinione dell'investigatore del trattamento.

11

12. Attualmente partecipare a una sperimentazione aggiuntiva e ricevere terapia di studio.

5.1.4 Criteri di ritiro/interruzione del soggetto

L'argomento verrà ritirato dalla partecipazione al processo se si verifica uno dei seguenti eventi durante il processo:

1. Il soggetto interrompe/preleva lo studio durante lo studio. 5.2 Raccolta di informazioni di base e generazione di numeri di serie Una volta registrate l'iscrizione, le informazioni di base tra cui dati demografici e le caratteristiche cliniche di base di ciascun soggetto verranno registrate. Un numero di monitoraggio unico verrà generato casualmente per ogni soggetto che verrà utilizzato per identificare il soggetto per tutte le procedure nella sperimentazione.

5.3 Raccolta e processo dei dati di imaging 5.3.1 Raccolta di imaging PET/CT e anonimizzazione Per ciascun soggetto, l'imaging del tumore iniziale da parte di PET/CT avrebbe dovuto essere eseguita entro 1-2 settimane dall'arruolazione. Il processo per la raccolta e la trasmissione di imaging è manipolato in un protocollo di imaging uniforme da radiologi e tecnici nelle istituzioni partecipanti. L'intera serie di scansioni PET/CT dovrebbe essere esportata come file DICOM e completamente anonima con un numero di tracciamento unico prima di caricare sulla piattaforma cloud designata.

5.3.2 Le immagini di controllo della qualità dell'imaging PET/CT di scansioni PET/CT acquisite in siti saranno scaricate e riviste da un radiologo indipendente sperimentato in PET/CT nel laboratorio centrale per garantire un'alta qualità dell'immagine per l'analisi. Il caso che è la mancanza di qualsiasi sequenza richiesta sarà innanzitutto escluso. Le immagini con chiarezza insufficiente, bassa risoluzione, artefatti di movimento o altri fattori disturbanti che potrebbero potenzialmente influire sull'analisi di imaging saranno ulteriormente escluse.

5.3.3 Annotazione per imaging PET/CT Le regioni di interesse (ROI) del cervello all'interno delle sequenze adeguate saranno annotate manualmente da radiologi esperti con almeno 5 anni di esperienza nell'imaging PET/CT. La mappatura parametrica statistica (SPM) è lo strumento preferito per la segmentazione dell'imaging.

Tutte le immagini cerebrali sono state inizialmente standardizzate nello spazio Montreal Neurological Institute (MNI) usando una trasformazione affine di 12 parametri e successivamente registrazione non lineare e ricampionata a voxel 2 × 2 × 2 mm3. Tutte le immagini normalizzate sono state quindi levigate utilizzando un kernel gaussiano a larghezza intera di 8 mm3. Successivamente, i tessuti intracranici nelle immagini levigate sono stati estratti usando un'immagine della maschera cerebrale nello spazio MNI. I valori di assorbimento standardizzati (SUV) di tutti i voxel intracranici sono stati sommati per ottenere il SUV del cervello intero (suvwhole-brain), che è stato utilizzato per riflettere il consumo totale di glucosio del cervello. Novanta regioni bilaterali di interesse (ROI) sono state selezionate nello spazio MNI usando l'ATLAS di etichettatura anatomica automatizzata (AAL). Il cervelletto è stato usato come regione di riferimento 1. Il suvmean in una regione cerebrale specifica era diviso per il suvmean del cervelletto. Pertanto, sono stati calcolati i rapporti SUV (SUVR) dei ROI. Un terzo radiologo professionista senior è responsabile della risoluzione delle controversie e della revisione delle annotazioni.

6.0 Procedure di prova Le procedure di prova sono riassunte nei diagrammi di flusso come descritto di seguito. L'asterisco sotto la linea del corso di tempo indica il possibile timepoint che un soggetto potrebbe essere iscritto alla prova. La procedura verrà eseguita di conseguenza.

7.0 Analisi statistica Questa sezione delinea la strategia e le procedure statistiche per il processo. Se, dopo l'inizio dello studio, le modifiche apportate alle ipotesi secondarie primarie e/o chiave o ai metodi statistici relativi a tali ipotesi, il protocollo verrà modificato di conseguenza.

7.1 Piano di analisi statistica Panoramica di progettazione dello studio di sintesi Una sperimentazione prospettica, osservativa e prognostica per convalidare l'accuratezza della previsione e la superiorità delle prestazioni di un ponte nella previsione del sistema operativo per il cancro del colon -retto (CRC) Assegnazione di previsione circa 100 soggetti di recente diagnosi di CRC con NCRT in corso con una risposta patologica tumorale che l'ignoto sarà consecutivamente reclutato in un gruppo collettivo. Tutti i soggetti saranno valutati come "sopravvivenza prevista" o "non sopravvissuta" da quattro predittori in modo indipendente in base ai dati dell'immagine richiesti 7.2 Ipotesi/Obiettivi di stima e ipotesi dello studio sono indicate nella Sezione 3.0. 7.3 Analisi popolazione Tutti i soggetti iscritti che ricevono una valutazione prospettica dei predittori e forniscono prognosi saranno incluse in questa popolazione.

7.4 Metodi statistici per gli endpoint di studio Questa sezione descrive i metodi statistici che affrontano gli obiettivi primari e secondari.

L'area endpoint di precisione primaria sotto la curva (AUC) AUC è definita come la probabilità che un esempio positivo scelto casualmente sia classificata più in alto rispetto a un esempio negativo scelto casualmente. Un AUC più elevato indica una migliore prestazione di classificazione di un predittore definito. L'AUC viene valutato calcolando l'area sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) che traccia la proporzione di casi positivi veri (sensibilità) rispetto alla proporzione di casi falsi positivi (1 specificità) basati su varie soglia di probabilità predittiva. Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) di AUC sono generati dalla strategia di bootstrap in 1000 tempi di campionamento.

L'accuratezza secondaria degli endpoint la sensibilità alla sensibilità è definita come la proporzione dei casi positivi previsti tra i casi positivi effettivi totali, noti anche come tasso positivo vero.

Nello studio, la sensibilità del ponte viene valutata calcolando la proporzione dei soggetti di "sopravvivenza prevista" tra i soggetti totali di sopravvivenza effettiva ". Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) di sensibilità sono generati dalla strategia di bootstrap in 1000 tempi di campionamento.

La specificità della specificità è definita come la proporzione dei casi negativi previsti tra i casi negativi effettivi totali, noti anche come tasso negativo reale.

Nello studio, la specificità del ponte viene valutata calcolando la proporzione dei soggetti "non sopravvissuti" previsti tra i soggetti totali "non sopravvissuti effettivi". Gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) di specificità sono generati dalla strategia di bootstrap in 1000 tempi di campionamento.

Valore di previsione positivo Il valore di previsione positiva (PPV) è definito come la proporzione dei casi positivi effettivi tra i casi positivi previsti totali.

Nello studio, il PPV di Bridge viene valutato calcolando la proporzione dei soggetti di "sopravvivenza effettiva" tra i soggetti totali di sopravvivenza previsti. Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) di PPV sono generati dalla strategia di bootstrap in 1000 tempi di campionamento.

Valore di previsione negativo Il valore di previsione negativa (NPV) è definito come la proporzione dei casi negativi effettivi tra i casi negativi previsti totali.

Nello studio, NPV del ponte viene valutato calcolando la proporzione dei soggetti "effettivi non sopravvissuti" tra i soggetti totali "non sopravvissuti previsti". Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) di NPV sono generati dalla strategia di bootstrap in 1000 tempi di campionamento.

Endpoint comparativo secondario Il test di Delong di Delong è un test non parametrico per confrontare l'AUC di due o più curve ROC correlate.

L'AUC del ponte verrà confrontato con gli AUC di altri due predittori rispettivamente dal test di Delong. Un valore p a due lati inferiore a 0,05 è stato considerato significativo.

Test T di Student Student Test è una statistica inferenziale utilizzata per determinare se esiste una differenza significativa tra i mezzi di due set di dati che seguono le distribuzioni normali e la varianza dell'omogeneità.

L'AUC medio di Bridge verrà paragonato alle AUC medi di altri tre predittori rispettivamente dal test t di Student. Un valore p a due lati inferiore a 0,05 è stato considerato significativo.

7.5 Metodi statistici per le caratteristiche di base e i dati demografici La comparabilità dei due gruppi con una distinta risposta patologica (sopravvivenza contro non sopravvissuta) per ciascuna caratteristiche di base rilevanti sarà valutata mediante l'uso di tabelle e/o grafici. Verranno visualizzati il ​​numero e la percentuale di soggetti nei sottogruppi. Le variabili demografiche (come l'età e il genere) e le caratteristiche di base (come lo stadio clinico) saranno riassunte da statistiche descrittive o tabelle categoriche. Verranno eseguiti test a T Student T o Wilcoxon firmati per confrontare le variabili continue, mentre il test χ2 o il test esatto di Fisher per le variabili categoriali.

7.6 Calcoli di dimensione e potenza del campione Lo studio iscriverà consecutivamente circa 213 soggetti. Per AUC (H1), lo studio ha una potenza dell'85% di ~ 85% per rilevare un AUC di 0,80 in ponte ad alfa = 0,05 (due lati) con 213 soggetti.

I calcoli della dimensione e della potenza del campione sono stati eseguiti nel Software Pass 15. 8.0 Riservatezza e Piano di condivisione dei dati 8.1 La riservatezza dei dati di dati generati nelle prove sarà considerata riservata dagli investigatori, tranne nella misura in cui è incluso in una pubblicazione. Durante il processo, il soggetto sarà identificato con un numero di tracciamento univoco.

8.2 Piano di condivisione dei dati I dati in materia (informazioni deidentificate dei partecipanti e immagini di origine di PET/CT e diapositive patologiche) e il protocollo di studio completo sarà reso disponibile alla comunità scientifica, immediatamente durante la pubblicazione, con il minor numero di restrizioni possibile. Tutte le richieste devono essere presentate agli investigatori per essere considerati. Sarà richiesto un accordo di utilizzo dei dati prima del rilascio di dati in materia e approvazione del comitato di revisione istituzionale, a seconda dei casi.

9.0 Sponsor e collaboratori 9.1 Sponsor Il processo è sponsorizzato dal primo ospedale affiliato dell'Università di Zhengzhou.

9.2 Parte/investigatore responsabile

Il protocollo di studio è completato e rivisto da tutti gli autori. Gli investigatori principali sono responsabili del protocollo di studio. Le informazioni di contatto centrale sono le seguenti:

Prof. Yujie Bai, Telefono MD: 0371-18801221165 Email: baiyujie1010@163.com 9.3 Ruolo del finanziamento Il finanziamento dello studio è supportato dalla National Natural Science Foundation della Cina sotto la sovvenzione n. 81872188, n. 81902867, n. 82001986 e n. 81903152. I finanziatori non hanno alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione dei dati, nella scrittura del rapporto o nella decisione di presentare il rapporto per la pubblicazione.

9.4 Comitato etico Questo studio è approvato dal comitato etico del primo ospedale affiliato dell'Università di Zhengzhou.