Vliv androgenní signalizace na složení imunitního mikroprostředí v glioblastomech (Andro-iGlio)

Glioblastom (GBM) je nejčastější a nejagresivnější primární nádor mozku u dospělých, s roční incidencí ve Francii přibližně 2 500–3 500 nových případů. Navzdory intenzivní multimodální léčbě zůstává medián celkového přežití méně než 18 měsíců.

Z důvodů, které dosud nejsou plně objasněny, se GBM vyskytuje častěji u mužů než u žen, s poměrem mužů k ženám přibližně 1,6. Navíc se zdá, že mužské pohlaví je spojeno s horší prognózou, protože muži s diagnózou GBM mají tendenci mít kratší přežití ve srovnání se ženami. Je důležité poznamenat, že tyto rozdíly založené na pohlaví se neomezují pouze na GBM; s několika výjimkami jsou pozorovány také u většiny systémových nádorů nezávislých na hormonech.

Tato epidemiologická a klinická pozorování naznačují, že pohlaví a/nebo pohlavní steroidní hormony – zejména androgeny – mohou přispívat k biologii GBM. Účinky androgenů jsou primárně zprostředkovány jejich vazbou na androgenní receptor (AR). Předběžné údaje naznačují, že AR je exprimován nejen nádorovými buňkami GBM, ale také buňkami v rámci nádorového mikroprostředí, zejména buňkami myeloidní linie, včetně mikroglií a nádorově asociovaných makrofágů.

Kromě toho některé studie ukázaly, že určité buňky GBM jsou schopny produkovat dihydrotestosteron. Tyto poznatky dohromady podporují potenciální roli androgenní signalizace v modulaci jak nádorových buněk, tak imunitního mikroprostředí v GBM. Také poskytují odůvodnění pro hodnocení antiandrogenní terapie, ať už samostatně nebo v kombinaci s jinými léčebnými modalitami, včetně imunoterapií, u pacientů s GBM.

Další podporu této hypotéze přinášejí studie systémových nádorů. U karcinomu prostaty například bylo prokázáno, že antiandrogenní terapie zvyšuje infiltraci cytotoxických T-lymfocytů. Kombinace hormonální terapie a imunoterapie byly testovány v preklinických modelech, které prokázaly sníženou androgenem indukovanou imunosupresi a zvýšenou citlivost na inhibitory imunitních kontrolních bodů, což je přístup, který je v současnosti zkoumán v klinických studiích. Navíc u melanomu – nádoru nezávislého na hormonech, jako je GBM – umlčení AR zvyšuje infiltraci cytotoxických T-buněk, snižuje infiltraci regulačních T-buněk a snižuje expresi inhibičních molekul imunitního systému, jako jsou LAG-3 a PD-1.