Impacto da Sinalização Androgénica na Composição do Microambiente Imunitário em Glioblastomas (Andro-iGlio)

O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário mais comum e mais agressivo em adultos, com uma incidência anual em França de aproximadamente 2.500-3.500 novos casos. Apesar do tratamento multimodal intensivo, a sobrevivência global mediana permanece inferior a 18 meses.

Por razões que ainda não são totalmente compreendidas, o GBM ocorre com mais frequência em homens do que em mulheres, com uma proporção homem-mulher de aproximadamente 1,6. Além disso, o sexo masculino parece estar associado a um prognóstico pior, uma vez que os homens diagnosticados com GBM tendem a ter uma sobrevivência mais curta em comparação com as mulheres. É importante notar que tais diferenças baseadas no sexo não se restringem ao GBM; com poucas exceções, também são observadas na maioria dos cancros sistémicos não dependentes de hormonas.

Estas observações epidemiológicas e clínicas sugerem que o sexo e/ou as hormonas esteróides sexuais – particularmente os androgénios – podem contribuir para a biologia do GBM. Os efeitos dos androgénios são principalmente mediados através da sua ligação ao recetor de androgénio (AR). Dados preliminares indicam que o AR é expresso não apenas pelas células tumorais do GBM, mas também por células dentro do microambiente tumoral, especialmente células da linhagem mielóide, incluindo microglia e macrófagos associados ao tumor.

Além disso, alguns estudos mostraram que certas células de GBM são capazes de produzir di-hidrotestosterona. Em conjunto, estas descobertas suportam um papel potencial da sinalização androgénica na modulação tanto das células tumorais como do microambiente imunitário no GBM. Também fornecem uma base racional para avaliar terapias anti-androgénicas, isoladamente ou em combinação com outras modalidades de tratamento, incluindo imunoterapias, em doentes com GBM.

Um suporte adicional para esta hipótese vem de estudos em cancros sistémicos. No cancro da próstata, por exemplo, a terapia anti-androgénica demonstrou aumentar a infiltração de linfócitos T citotóxicos. Combinações de terapia hormonal e imunoterapia foram testadas em modelos pré-clínicos, demonstrando uma redução da imunossupressão induzida por androgénios e uma maior sensibilidade aos inibidores de checkpoint imunitário, uma abordagem atualmente explorada em ensaios clínicos. Além disso, no melanoma – um cancro não dependente de hormonas, como o GBM – o silenciamento do AR aumenta a infiltração de células T citotóxicas, reduz a infiltração de células T reguladoras e diminui a expressão de moléculas imunitárias inibitórias, como LAG-3 e PD-1.