Antihypertenzní a hypolipidemická léčba k prevenci srdečního infarktu (ALLHAT)

POZADÍ:

Odhaduje se, že 58 milionů lidí ve Spojených státech má zvýšený krevní tlak (systolický krevní tlak (SBP) 140 mmHg nebo vyšší a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) 90 mmHg nebo vyšší při počátečním vyšetření) nebo užívá antihypertenzní léky. Možná polovina až dvě třetiny z nich mají trvalou hypertenzi.

Navzdory známému etiologickému vztahu hypertenze k ischemické chorobě srdeční, rozsáhlé randomizované klinické studie u mírné až středně těžké hypertenze přesvědčivě neprokázaly, že antihypertenzní medikamentózní léčba, převážně založená na thiazidech podobných diuretikech, snižuje výskyt úmrtí na ischemickou chorobu srdeční resp. nefatálním infarktem myokardu. Souhrnné výsledky devíti takových studií, které používaly primárně thiazidová diuretika a zahrnovaly více než 43 000 subjektů, naznačují 9% přínos, s 95% mezí spolehlivosti konzistentní s 19% přínosem nebo 1% nepříznivým výsledkem. Tento pozorovaný účinek léčby je srovnatelný s maximálním předpokládaným účinkem na ischemickou chorobu srdeční přibližně 23 procent pro ekvivalentní rozdíl v krevním tlaku, jak je odvozeno z epidemiologických údajů. Naproti tomu pozorovaný příznivý účinek na cévní mozkovou příhodu v těchto studiích, 36 procent, je téměř přesně ten, který by se dal předpovědět z epidemiologických údajů. Novější přehled 14 studií u účastníků se všemi úrovněmi hypertenze odhadoval poněkud větší přínos ve výši 14 procent. I když to může být nadhodnocený přínos, tyto přehledy nezahrnují silně pozitivní výsledky programu systolické hypertenze u starších osob (SHEP), ve kterém léčba založená na diuretikách snížila výskyt cévních mozkových příhod o 36 procent a závažných příhod koronárních srdečních chorob. o 27 procent.

Na počátku 80. let 20. století byly vyvinuty dvě nové třídy antihypertenziv, antagonisté vápníku a inhibitory ACE, které byly licencovány pro použití v chronické antihypertenzní léčbě. Tyto léky jsou dražší než starší léky, jako jsou diuretika a beta-blokátory, a důkazy, které by mohly ospravedlnit jejich použití navzdory zvýšeným nákladům, byly omezené. Společný národní výbor pro detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku z roku 1988 doporučil beta-blokátory, antagonisty vápníku, ACE-inhibitory a diuretika jako stejně přijatelnou terapii první volby. Bylo zjištěno, že všechny čtyři třídy léků kontrolují diastolický krevní tlak jako samostatné látky u 50 procent nebo více pacientů s mírnou hypertenzí.

Z těchto tříd léků byly pouze beta-blokátory přímo srovnávány s diuretiky v rozsáhlých, dlouhodobých klinických studiích u hypertenze. Tři takové studie dokončené v Evropě v letech 1985-1986 prokázaly přibližnou ekvivalenci účinků na morbiditu a mortalitu v režimech na bázi diuretik a betablokátorů. Souhrnná analýza těchto studií poskytuje o 6 procent nižší úmrtnost na ischemickou chorobu srdeční v důsledku beta-blokátorů. Tato data jsou v kontrastu s nedávným hodnocením Medical Research Council (MRC) Trial in the Elderly, ve kterém pacienti léčení thiazidovými diuretiky měli významně nižší výskyt ischemické choroby srdeční ve srovnání s léčbou betablokátory nebo placebem, obojí asi o 45 procent.

Cirkulující hladiny cholesterolu, konkrétně cholesterolu spojeného s frakcí lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), byly stanoveny jako hlavní etiologický faktor u koronárních srdečních onemocnění v observačních epidemiologických studiích, v metabolických, patologických a genetických studiích na lidech a na vybraných zvířecích modelech. a v randomizovaných klinických studiích. Klinické studie, které prokázaly snížení výskytu ischemické choroby srdeční v důsledku snížení hladiny LDL-cholesterolu, byly provedeny především u mužů středního věku s hypercholesterolemií nebo prokázanou ischemickou chorobou srdeční. Experimentální důkazy o účinnosti snižování cholesterolu u starších mužů se omezují na analýzu malých podskupin klinických studií a u žen jakéhokoli věku chybí. Nedostatek údajů z klinických studií vedl expertní panel Národního vzdělávacího programu pro cholesterol pro detekci, hodnocení a léčbu vysoké hladiny cholesterolu v krvi u dospělých ve svých směrnicích z roku 1987, aby umožnily lékařům značné posouzení starších osob.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Pacienti byli získáváni prostřednictvím ordinací a klinik pro hypertenzi, které Centrum klinických studií proplácelo na základě jednotlivých pacientů. Šest set pacientů bylo zařazeno do první fáze neboli fáze proveditelnosti a celkem 42 448 bylo zařazeno do úplné studie. Primární hypotézou antihypertenzní studie bylo, že kombinovaná incidence fatální koronární srdeční choroby a nefatálního infarktu myokardu bude nižší u hypertoniků randomizovaných k amlodipinu (antagonista vápníku), lisinoprilu (inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE)), popř. doxazosin (alfa adrenergní blokátor) ve srovnání s těmi, kteří byli randomizováni k chlorthalidonu (thiazidovému diuretiku). Sekundárními cílovými parametry byla celková kardiovaskulární mortalita, velká morbidita, mortalita ze všech příčin a kvalita života související se zdravím.

Primární hypotézou studie na snížení cholesterolu bylo, že úmrtnost ze všech příčin bude nižší u podskupiny pacientů s hypertenzí s hladinami LDL cholesterolu mezi 120 a 189 mg/dl (mezi 100 a 159 mg/dl u pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční ), kteří byli randomizováni k léčbě pravastatinem (inhibitor HMG CoA reduktázy) plus dieta na snížení cholesterolu, krok I, Národního vzdělávacího programu pro cholesterol, než ti randomizovaní, kteří dostávali obvyklou péči a dietu. Sekundárními cílovými parametry byla kombinovaná incidence nefatálního infarktu myokardu a úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, morbidita a mortalita na hlavní nekardiovaskulární onemocnění srdce a kvalita života související se zdravím.

Nábor pro fázi proveditelnosti začal v únoru 1994. Klinická fáze studie proveditelnosti skončila v září 1994. Nábor pro zkoušku v plném rozsahu začal v říjnu 1994 a skončil v lednu 1998. Průměrná doba sledování byla 4,9 roku. Bylo zde přes 600 klinik ve 47 státech, Portoriku, Panenských ostrovech a Kanadě.